普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则

1、附件1普通口腔固体制剂溶出度试验技术说明一、前言牙齿指南适用于一般口服固体制剂，包括(1)溶解度实验的一般要求。(2)根据生物药学特性建立溶解标准的方法；(3)溶解曲线比较的统计方法；(4)免除体内生物实验(即使用体外溶解度实验代替体内生物实验)的一般考虑。牙齿指南还建议，药品的处方工艺在批准后变更时，如何通过溶度性实验确认药品质量和效能的一致性。附录概述了溶解度实验的方法、仪器和操作条件。二、背景固体制剂口服药物后，药物的吸收取决于药物的溶解或释放，生理条件下药物的溶解，胃肠道的渗透。药物的溶解和溶解对吸收有重要影响，因此体外溶出实验可以预测体内行为。根据上述考虑，建立普通口服固体制剂(如片

2、剂及胶囊)体外溶出度测试方法，具有以下作用：1.评估药物配置之间的质量一致性。2.指导新制剂的研发。3.确认处方、生产工艺、生产场所变更、扩大生产工艺等药品部分变更后，药品质量和效能的一致性。在药品审批过程中，在确定溶度性标准时，要考虑药品的溶度性、渗透性、溶出行为、药代动力学特性等，确保药品部署之间质量的一致性、变更和扩大工程前后药品质量的一致性。在新药申请中，主要林爽实验和/或生物利用也必须提供实验样品和其他人体实验样品的体外溶出数据。对于仿制药的申请，必须在洗脱曲线研究的基础上建立洗脱标准。无论是新药还是仿制药申请，都要根据可接受的临床实验用样品、生物特征和/或生物特征实验用样品的溶解度

3、结果建立溶解度标准。三、生物药剂分类系统根据药物的溶解性和渗透性，推荐以下生物药学分类系统(BCS)(Amidon 1995)。范畴1:高溶解度-高渗透性药物范畴2:低溶解度-高渗透性药物范畴3:高溶解度-低渗透性药物范畴4:低溶解度-低渗透性药物上述分类原则可用作建立体外溶解度质量标准的基础，也可用于预测是否能牙齿建立良好的体内-体外相关性(IVIVC)。在371测量最大剂量单位的药物是250毫升pH值在1.0到8.0之间的溶解介质的浓度，将药物的最大剂量除以上述介质的药物浓度，在250毫升以下的情况下被认为是高可溶性药物。一般来说，在胃肠道稳定、吸收度超过85%或具有渗透性好的证据的药物可

4、以被视为高渗透性的药物。在禁食状态下胃内滞留(排空)的T50%时间为1520分钟。高可溶性-高渗透性(第1类)和在某些情况下高可溶性-低渗透性(第3类)药物的情况下，以0.1mol/L HCl为介质，在适当的溶解度测试条件下，如果15分钟溶解度超过85%，则可以认为药物的生物利用度。在这种情况下，上述排出速度是药物吸收的车速限制阶段。如果药物溶解比胃排空时间慢，最好测定各种介质中的洗脱曲线。在低可溶性-高渗透性药物(2种)的情况下，溶解是药物吸收的车速限制阶段，体内及外相关关系会更好。对于这种制剂，最好在各种介质中测量溶出曲线。高可溶性-低渗透药物(范畴3)的情况下，渗透是药物吸收的车速限制阶

5、段，可能与良好的体内外相关，吸收的程度取决于溶解速度和肠道运输速度的比率。低可溶性-低渗透成药(4种)的情况下，准备口服制剂比较困难。四、建立溶解标准建立体外溶出标准的目的是确保药物配置之间的质量一致性，并提出可能的体内生物利用度问题。对于新药申请，应根据可接受的林爽实验样品、主要生物利用度实验和/或生物等效实验样品的溶出数据和药品开发过程的经验，确定溶出标准。即使存在稳定性研究批、主要林爽实验批和即将推出的样品的生物等效性，也可以根据稳定性研究样品的数据确定溶解标准。在申请仿制药的情况下，应根据可接受的生物实验用样品的溶出数据确定溶出标准。一般仿制药的溶出标准必须与人参剂一致。在证明了仿制药

6、的溶解度和基准制剂之间存在本质差异，但体内生物是平等的后，仿制药也可以建立基准制剂和其他洗脱标准。(威廉莎士比亚、泽内里克、泽内里克、泽内里克、泽内里克、泽内里克)制定药品的溶出标准后，药品在有效期内必须全部符合牙齿标准。一般口服固体制剂可以采用以下两种茄子洗脱度控制方法。1.单点检测适用于用通常的品质管制方法快速溶解的高溶解性药物。2.检测两个或多个点(1)能反映制剂的溶出特性。(2)作为特定类型药物的常规品质管制检查(如卡马西平等水溶性不好、缓慢溶解的药剂)。采用2分以上的溶解度检测法，更好地反映制剂的特点，有助于质量控制。(a)建立新化合物的溶解标准考察药物制剂的溶解度特征必须考虑药物的

7、pH-溶解度曲线和pKa，测定药物的渗透性或辛醇/水分配系数有助于洗脱方法的选择和建立。主要林爽实验和/或生物利用度实验样品的溶解度数据应作为制定溶解度标准的依据。如果要上市的样品和主要临床试验中使用的样品处方存在明显差异，则应比较两种处方的溶出曲线，进行生物实验。在适当的温和实验条件下，要进行溶解度实验。例如，篮子法50100转/分或诺法5075转/分，取样间隔15分，药品的溶出曲线的获取，应在此基础上制定溶出度标准。对于快速溶解的药物，可能需要每隔10分钟或更短的时间取样，绘制完整的溶解曲线。对于高可溶性(BCS 1和3种)和快速溶解的药物，多数情况下在标准中使用单点控制即可。取样点通常为

8、30 60分钟，溶解限制通常应小于70% 85%。相对缓慢或水溶性下降的药物(BCS 2)，可以根据疗效和/或副作用的特征，用两点检查法控制药品的溶出，第一点应在15分钟，一个茄子溶出度范围，第二个样品点(30，45，60分钟)的溶出量应在85以上。药品在有效期内必须符合制定的溶解度标准。如果制剂的溶出特性在存储或运输过程中发生变化，则应根据该样品和主要林爽实验(或生物实验)使用样品的生物等效结果，决定是否改变溶出标准。为了确保生产产品扩大和上市后变更产品的持续部署之间的生物等效性，相应的溶出曲线必须与经批准的生物特征部署或主要林爽实验部署的溶出曲线一致。(b)建立仿制药溶出标准根据参考制剂是

9、否有公开溶出度实验方法，可以考虑以下三点建立仿制药溶解标准的方法：1.中国药典或国家药品标准接受溶出度实验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准回收方法。试验和比较剂应分别以12片(颗粒)为15分钟以下的间隔取样，比较溶解曲线。必要时，应徐璐在其他溶解介质或实验条件下进行溶解实验，并根据实验数据确定最终溶解标准。如果复方制剂的国家药品标准没有测定所有成分的溶解度，则应决定是否溶解所有成分进行研究，并检查标准中所有成分的溶解性。2.国家药品标准没有接受装载用度试验方法，但可以得到参考方法的品种建议使用外国药典或参考剂的溶出度测定方法，分别取12片(颗粒)，以15分钟以下的间隔取样，比较溶出曲线

10、。必要时，应在其他溶解介质或实验条件下进行溶解实验，并根据实验数据确定最终溶解标准。供参考的溶解试验方法不足的品种建议在不同的溶出度实验条件下进行试验制剂和参考制剂溶出曲线的比较研究。实验条件可能包括徐璐其他溶解介质(pH值为1.06.8)、添加或添加表面活性剂的渡边杏盒、其他溶解设备和旋转速度。应根据生物等效性结果及其他数据建立溶解标准。(c)特殊情况-两点溶解试验水溶性不好的药物(如卡马西平)，为了确保药物的体内行为为了质量控制，建议使用两个时间点的溶解实验或溶解曲线法。(d)绘制或效果曲面法绘图法是确定主要生产变量(CMV)和体外溶出曲线以及体内生物利用度的数据效果面之间的相关性的过程。

11、主要生产参数包括制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的变化(Skelly 1990，Shah 1992)，这些变化会对制剂的体外溶出度产生重大影响。牙齿方法的目的是制定科学合理的溶解标准，使符合标准的药物具有生物等效性。有几个茄子实验设计可用于研究CMV对药品性能的影响。一种茄子方法是：1.利用徐璐其他主要生产参数制备两种或多种样品制剂，研究其体外溶出特性。2.使用特定对象(例如，n12)对具有最快、最慢溶解特性的样品与比较制剂或上市的样品进行体内比较实验。3.测定牙齿受试样品的生物利用度和内外关系。具有极端溶解特性的样品也称为边缘产品。如果发现具有极端溶解度特征的样品与比较剂或上市样品具有

12、生物等效性，则今后生产的溶出特性与规定产品相匹配的产品可以保持生物等效性。通过牙齿研究，可为合理设置溶解度极限提供依据。用绘图方法确定的药品溶解标准可以更好地保证稳定的药品质量和性能。根据所研究的样本数，绘图研究提供了体内和/或体内数据和体外数据之间的关系。(e)体内-体外相关性对于高可溶性(BCS 1和3种)药物，使用常规辅助材料和生产技术准备的普通口服固体制剂更难建立内外的相关性。对于水溶性差异(如BCS 2)的药物，可以建立体内和外相关关系。在一种药物的情况下，如果能建立体内体外相关性，就可以通过溶出度实验，大大提高药物制剂体内行为质量管理的意义，通过体外溶出度测量，可以区分合格和不合格

13、的产品。(David aser，Northern Exposure(美国电视电视剧)，具有溶解能力的产品必须是体内生物特征产品，但不合格的产品不能有生物特征对等性。要建立药物体内体外相关性，必须获得至少3个体内或具有体外溶解行为的样本数据。如果这些样品的体内行为不同，可以调整体外溶出实验的条件，使体外数据反映体内行为的变化，从而建立体外-体内相关性。这种安排的体内行为没有差异，但体外溶出特性不同的话，可能需要调整溶出实验条件，使体外测定结果相同。大部分情况下，体外溶解度实验比体内实验更敏感，分辨力更强。因此，从质量保证的角度来看，建议使用比较敏感的体外溶出实验方法，以便在药物体内行为受到影响之

14、前及时发现药物质量的变化。(六)溶解标准的验证和确认体外检查方法的验证可能需要通过体内研究确认。在牙齿情况下，必须使用处方相同但主要流程参数不同的样品进行研究。准备两个体外溶解动作不同的样品(图解法)进行体内测试。如果两个样品的放置徐璐表现出不同的体内行为，可以认为牙齿体外溶度实验方法已经过验证。但如果没有两个茄子样本的体内行为差异可以将从绘图方法中获得的溶解数据视为溶解极限。合理性得到确认。总之，需要对溶解度标准进行验证或确认。五、溶解曲线比较如果药品上市后发生一些变化，进行单点溶解实验可以确保药品的质量和性能没有变化。发生重大变化时，建议对变更前后的产品在相同的溶解条件下比较溶解曲线。如果

15、整个溶出曲线相似，并且每个取样点相似，则可以认为两个茄子溶出行为相似。您可以使用非模型从属方法或模型从属方法比较溶解曲线。(a)郑智薰模式依赖性方法1.郑智薰模型依赖的相似因素方法使用差异系数(f1)或相似系数(F2)比较溶解曲线是简单的非模型从属方法。差值系数(f1)方法计算两个溶解曲线在每个点的差值(%)，这是测量两条曲线相对偏差的参数，计算方法如下：其中n是样品时间点数，Rt是基准样品(或更改前样品)在T点的溶出值，Tt是测试批(更改后样品)在T点的溶出值。相似系数(F2)是测量两条溶解曲线相似性的参数，计算公式如下：其中n是样品时间点数，Rt是基准样品(或更改前样品)在T点的溶出值，T

16、t是测试批(更改后样品)在T点的溶出值。差异系数和相似系数的具体测量步骤如下：(1)分别以试验(变更后)和比较样品(变更前)为12个(颗粒)测量溶解曲线。(2)从两条曲线中获取每个点的平均溶解值，并根据上述公式计算差值系数(f1)或相似系数(F2)。(3)f1值越接近0，F2值越接近100，两条曲线被视为类似。通常，如果f1值小于15或F2值大于50，则认为两条曲线类似，并且被试者(更改后)等于比较产品(更改前)。牙齿非模型从属法最适用于3 4个以上取样点的溶出曲线比较，该方法必须满足以下条件：在相同的条件下，要测量试验和比较样品的溶出曲线。两条曲线的取样点必须相同，例如15分钟、30分钟、4

17、5分钟和60分钟。变更前生产的最新产品应采用作为比较样品。超过药物洗脱量85%的取样点不超过一个。第一采样点(例如15分钟)的溶解相对标准偏差不能超过20%，其余采样点的溶解相对标准偏差不能超过10%。当试验制剂和参考制剂在15分钟内溶解的杨怡85%时，可以认为两种茄子洗脱动作相似，无需比较F2。2.郑智薰模型依赖的多变量置信区间方法对于批内容积的相对标准偏差大于15%的药物，使用非模型从属多变量置信区间方法比较洗脱曲线可能更合适。建议您遵循以下步骤：(1)测量基准样本容量的批量之间的差异，然后以此为基础确定多元统计力矩(MSD)的相似度限制。(2)确定试验和基准样品平均容积的多元统计矩。(3)确定测试和基准样品实测出水量多元统计力矩的90%置信区间。(4)如果测试样本的置信区间上限小于或等于基准样本的相似度限制，则可以认为两个批次的样本具有相似性。(b)模式依赖性方法已经有了符合溶解度曲线的数学模型的报道。建议使用这些模型比较溶解曲线，并执行以下步骤：1.选择最合适的模型，比较拟合标准批次、变更前批次和批准的测试批次的溶出曲线。建议使用三个或三个以下参数的模型：线性、二次、对数、概率和伪布尔。2.根据每个样品的溶出数据绘制溶出曲线，并使用最合适的模型拟合。3.根据基准样本拟合