2019ASCO肺癌领域进展-Final

1、,2019ASCO肺癌进展,罗氏医学部肺癌医学科学团队,NP-TEC-2019.06-014 Valid Until 2021.06,声 明,本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。内容可能含有未在中国批准的药品或临床适应症。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。 贝伐珠单抗在中国的适应症为1： 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以氟嘧啶为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。 厄洛替尼

2、在中国的适应症为2： 厄洛替尼单药适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗。 阿来替尼在中国的适应症为3： 间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。 阿替利珠单抗尚未在中国获批用于治疗肺癌 。 Entrectinib尚未在中国获批用于治疗肺癌。,1 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2018-10-15 2 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2018-07-30. 3 盐酸阿来替尼片说明书. 上海罗氏制

3、药有限公司 2018-8-12.,目 录,免疫相关 8524：纳武利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌 8520:新辅助同步放化疗+根治性切除术后帕博利珠单抗辅助治疗 8503：LCMC3 8504: NEOSTAR 8512：Atezo同步放化疗治疗局晚期NSCLC的II期研究 9012： IMpower150亚组分析（肝转移） 9013：Keynote189 更新OS及 PS2结果 9014：Lung MAP子研究 9016： MYSTIC研究 抗血管生成治疗相关 9002：ECOG-ACRIN 5508 9000：RELEY 9003：COMPASS研究(WJOG5610L) 9086

4、：贝伐珠单抗联合奥希替尼的II期研究 TPS9120：奥希替尼+雷莫芦单抗 vs 奥希替尼单药一线 9095：比较IBI305 vs 贝伐珠单抗一线治疗的疗效与安全性,EGFR TKI相关 8507：3个月 vs 2年阿法替尼辅助治疗的II期研究 8508：EGFR抑制剂辅助治疗中的作用 9007：TAK-788治疗20外显子 9043：中国EGFR20突变晚期NSCLC患者的RWD 9044：奥希替尼诱导的心脏毒性 ALK Shu, et al. ASCO 2018)已证实，术前免疫检查点抑制剂治疗可能使早期NSCLC患者获益 LCMC3是一项II期研究，纳入IB/II/IIIA期或经选择的

5、IIIB期、可切除且未接受过治疗的NSCLC患者接受atezolizumab新辅助治疗(计划纳入180例患者) 既往该研究的中期安全性分析结果(N=37)证实了atezolizumab的初步疗效和安全性(Rusch, et al. ASCO 2018) 本次将报告该研究的中期疗效分析结果(N=101)；数据截止日期为2018年9月5日,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,LCMC3研究设计,主要终点： 手术切除时的MPR，定义为肉眼可见的肿瘤细胞数10% 次要终点： 无病生存期 RECIST v1.1标准评估的缓解率 O

6、S 生物标志物 不良事件,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,MPR：主要病理学缓解，当地评估；PFT：肺功能检测；q3mo：每3个月一次 a扩大胸部CT，包括肝脏和肾上腺；b进展和/或复发时 NCT02927301,患者人口统计学和基线特征,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,IC, 肿瘤浸润免疫细胞; TC, 肿瘤细胞; TPS, 肿瘤比例评分. a TC1/2/3或IC1/2/3=TC或IC中PD-L1+1%; TC0和IC0=TC和IC中P

7、D-L1+1%.,中期分析时的患者人群分布情况,手术时发生疾病进展且未手术或不可手术切除的10例患者，均为IIIA期(n=8)或IIIB期(n=2) 所有I/II期患者均可进行手术切除,安全性人群的亚组患者生物标志物数据取决于进行分析时可用的数据情况. a 1例患者超声心动图检测失败，1例患者累及肺动脉；b 5例患者不可切除，其中1例不属于NSCLC，1例EGFR+；c 完成手术切除,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,按计划进行手术患者的病理学缓解情况(n=90),病理学缓解定义为肉眼可见的肿瘤细胞的%，最低-100%

8、；pCR：病理学完全缓解 a 1例EGFR+患者中止手术；*无法评估病理学缓解情况；+EGFR+；+ALK+,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,按计划进行手术的患者(n=90) PR：6(7%)；SD：80(89%)；PD：4(4%) 3/8例EGFR/ALK+患者的病理学缓解率在40%-50%之间 主要疗效评估人群(n=77) MPR：15/77例(19%；95% CI：11%-30%) pCR：4/77例(5%)患者 38/77例(49%)患者的病理学缓解率50%,（MPR）,病理学缓解与肿瘤病变大小的变化有关,D

9、avid J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且SLD改变数据可用的患者；回归线的阴影区域表示平均值的置信带 SLD：靶病灶最大直径之和；a Spearman相关性系数,无论PD-L1表达状态如何，均可观察到病理学缓解和MPR,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且筛查时有PD-L1 IHC检测结果的患者；回归线的阴影区域表示平均值的置信带 a Spearman相关性系数；由来自丹佛卡罗拉多大学的Chris

10、Rivard和Fred Hirsch进行PD-L1检测,MPR或病理学缓解与肿瘤突变负荷无关,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,该分析纳入进行MPR评估并且在筛查或手术时有足够的组织进行WES检测的患者 a Wilcoxon检验； b Spearman相关性系数；数据由布列根和妇女医院的Yan Tang提供,基因突变与MPR无显著相关性,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,a 所有ALK突变均为单核突变； b 截止2018年9月5日可用的组织；数

11、据由布列根和妇女医院的Yan Tang提供,筛查时，40例患者的外显子组测序数据可用b 仅展示了3例患者中出现的基因突变,不良事件a,David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,AST, 天门冬氨酸氨基转移酶; TRAE, 治疗相关不良事件. a 新辅助治疗期间发生的AEs. b 2例患者发生5级AE，但与研究治疗无关: 1例手术切除后发生心源性死亡, 1例因疾病进展而死亡. 数据截止日期：2018年9月5日.,研究结论,Atezolizumab单药新辅助治疗的耐受性良好，未观察到新的安全性问题 该大规模多中心试验纳入可切除的N

12、SCLC患者，其中46%为IIIA/B期患者，获得了令人鼓舞的pCR(5%)和MPR(19%)结果 病理学缓解与RECIST标准评估的靶病灶监测指标呈中度相关 无论PD-L1表达状态如何，均可观察到MPR 中期疗效分析结果已超越了无效边界，该研究将继续招募患者，预计2019年5月6日可招募到151例患者(计划招募180例) 一项评估Atezolizumab联合含铂化疗的安慰剂对照、III期研究正在进行中(IMpower030),David J. Kwiatkowski, et al. ASCO 2019. Abstract 8053.,Neoadjuvant nivolumab (N) or

13、nivolumab plus ipilimumab (NI) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Clinical and correlative results from the NEOSTAR study,Abstract 8504 纳武利尤单抗(N)或纳武利尤单抗+Ipilimumab(NI)新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)：NEOSTAR研究的临床及相关结果,NEOSTAR：免疫检查点抑制剂诱导治疗既往未接受过治疗、适合手术切除的、I-IIIA期NSCLC的II期研究,Tina Cascone, et al.

14、 ASCO 2019. Abstract 8504.,最后一剂后的3-6周内,研究假设和终点,首要假设 N和/或NI新辅助治疗的MPR率，高于历史对照（诱导化疗保守估计为15%） 次要假设 N和/或NI会诱导免疫缓解（CD8+ TILs），肿瘤缩小（CT），改善某亚集患者的结局 主要终点 N和/或NI新辅助治疗的MPR率 次要终点 毒性、围术期并发症和死亡率、ORR、RFS、OS R0切除率、病理学完全缓解率(pCR) 切除的肿瘤中CD8+ TILs水平 探索性终点：治疗对血液、组织和粪便中生物标志物的调节,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 85

15、04.,统计设计,采用Simons minimax 两阶段设计来检验每一个治疗组的MPR率 第1阶段：n=15，如果3例MPR，再纳入6例进入第2阶段(n=22：脱落率5%) 预先设定的疗效终点边界：如果6例MPR，则认为治疗是有前景的 MPR率为40%时，试验效能为90%；当MPR率为15%时，早期终止的概率为0.60，平均样本量为17.4，单边I型错误率为10%,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,患者入组和分配,研究启动： 2017年6月 入组完成： 2018年11月 数据分析截至日期： 2019年5月8日,筛选了53例患者的合格

16、性,44例合格的患者被随机和接受治疗：23例N，21例NI,39例接受了根治性手术（22例N，17例NI）,1N*：PD（活检时未确认：淋巴结免疫爆发） 1NI*：SAE（3级腹泻）,5例患者在新辅助治疗后未继续手术治疗（1例N，4例NI）,N组：SAE（3级缺氧）和高手术风险（1例）,NI组：PD（1例），缺乏可切除性（1例），高手术风险（1例），拒绝手术（1例）,9例筛选失败,未手术的原因,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,*,在试验以外，更多的诱导治疗后接受了手术治疗。,患者人口统计学特征及治疗情况,*1剂治疗后发生3级缺氧 *

17、1剂治疗后发生3级腹泻；两剂治疗后发生2级肺炎 每组均有1例患者接受了试验以外的手术,至手术的中位时间为31天(范围21-87) 8例(22%)患者的手术被推迟超过42天,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,主要终点：MPR率，NI达到试验预先设定的疗效边界,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,患者数,预先设定的试验疗效边界：6例MPRs,肉眼可见的肿瘤细胞%,P=0.077,中位值(最小-最大) 70(0-100),70,20,23,21,中位值(最小-最大) 20(0-100

18、),影像学缓解率(RECIST),Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,ORR(CR+PR)：20%(9/44) 各组的ORR分别为： N：22%(5/23) NI：19%(4/21),#由于发生TRAE，接受一次NI治疗后情况复杂所以未评估,与基线相比，肿瘤大小的变化(%),N：可评估的患者(n=22*),NI：可评估的患者(n=22*),试验期间未进行手术 *由于出现新病灶导致的总体呈现PD #伴空腔SD，管壁变厚或炎症,*,*,*,*,#,*实体瘤病变1cm(考虑SD),*1例未评估：由于发生TRAE，接受一次NI治疗后情况复杂所以

19、未评估；试验以外接受了手术治疗,RECIST评估的疾病缓解与MPR呈正相关,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,N(n=23)：与基线相比，肿瘤大小的变化(%),NI(n=21)：与基线相比，肿瘤大小的变化(%),NI(n=21)：肉眼可见的肿瘤细胞%,试验期间未接受手术(5例未手术，2例在试验以外接受了手术) *由于出现新病灶导致的总体呈现PD ；#伴空腔SD，管壁变厚或炎症,*,*,*,*,#,N(n=23)：肉眼可见的肿瘤细胞%,ICls新辅助治疗后影像学明显进展，病理发现肉芽肿：淋巴结免疫爆发,Tina Cascone, et

20、al. ASCO 2019. Abstract 8504.,切除淋巴结中的 非干酪性肉芽肿,肉眼可见的肿瘤细胞=0%,基线针吸活检：淋巴结中未见肉芽肿,基线,纳武利尤单抗Ipilimumab新辅助治疗,淋巴结免疫爆发(NIF，nodal immune flare)：患者可能在ICIs新辅助治疗后经历明显影像学淋巴结进展，病理检查显示有肉芽肿但无肿瘤 如果不能将NIF与疾病进展鉴别，可能导致潜在根治性手术的取消,治疗相关不良事件(TRAEs)、手术并发症及随访,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,*参考每例患者发生的最高级别的TRAE,随

21、机分组后的中位随访时间：8.4个月 A组：随机分组后4.1个月， 1例患者(B)死于固醇类治疗的肺炎 B组：随机分组后2个月， 1例患者(A)发生PD，并于随机分组后17个月时病逝,*来自同一例患者,基线PD-L1表达升高与影像学及病理学缓解相关,基线PD-L1表达的%,基线PD-L1表达% 与肉眼可见肿瘤细胞%的关系,基线PD-L1表达的% 与MPR的关系,基线PD-L1表达的% 与RECIST评估的缓解情况的关系,P=0.015,P=0.015,P=0.046,肉眼可见肿瘤细胞%,基线PD-L1表达的%,基线PD-L1表达的%,MPR 非MPR,Tina Cascone, et al. A

22、SCO 2019. Abstract 8504.,NI与CD3+ TILs升高、CD8+CD103+(TRM)和CD4+CD28+ (TEM)成分增加有关,CD3+T细胞,%CD3+(%CD45+),%CD8+CD103+,%CD4+CD27-CD28+,组织驻留记忆性CD8+T细胞,效应记忆性CD4+T细胞,CD28,CD103,CD3,存活,CD8,CD27,CD3+存活48.1%,CD3+存活76.3%,CD103+存活38.5%,CD103+存活55.6%,17%,28.8%,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,P=0.021,

23、P=0.057,P=0.034,NI与手术时肿瘤中T细胞组成多样性及反应性相关,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,手术时肿瘤丰度,丰度,克隆性,丰度,克隆性,基线血液丰度,未累及的肺,切除的肿瘤,术前治疗,术前治疗,术前治疗,术前治疗,R=0.82 P=0.023,*,*,*,未累及的肺,切除的肿瘤,多样性,多样性,反应性,反应性,研究结论,在ITT人群中，N和NI治疗的MPR率分别为17%和33% 在手术切除的患者中，NI诱导治疗的MPR率为44%，达到了试验预先设定的边界值(ITT中6例达到MPRs)，在手术切除患者的pCRs率为

24、38% 观察到：未出现不可预期的毒性，未增加围术期并发症/死亡风险 淋巴结免疫爆发表现为ICIs新辅助治疗后的明显影像学进展，需要在取消潜在根治性手术前进行病理评估 NI与T细胞浸润增加、多样性和反应性、以及手术时的组织驻留记忆性T细胞增加和效应记忆性T细胞增加有关,Tina Cascone, et al. ASCO 2019. Abstract 8504.,Phase II trial combining atezolizumab concurrently with chemoradiation therapy in locally advanced non-small cell lung

25、cancer,Abstract 8512 atezolizumab联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的II期试验,DETERRED研究设计,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,2016年2月至2018年4月期间，共纳入40例患者(完成研究)；并分为2个阶段： Part 1: 传统CRT后序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗 Part 2: 传统CRT+atezolizumab序贯卡铂/紫杉醇+atezolizumab巩固治疗，之后atezolizumab维持治疗,*卡铂AUC 2

26、.0和紫杉醇 50mg/m2，联合同期放疗(60-66 Gy/30-33 fx)，一周一次 *卡铂AUC 6.0和紫杉醇 200mg/m2 IV 每3周1次，治疗2个周期,研究目的,在卡铂-紫杉醇放化疗的基础上联合atezolizumab治疗不可切除的非小细胞肺癌患者的安全性,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,无进展生存期(PFS) 治疗前可用的肿瘤组织的PD-L1 IHC染色结果及其与PFS的相关性 总生存期(OS) 3级放射性肺炎的发生率 血液/组织活检的免疫学特点与PFS的相关性 新抗原评分和突变密度与PFS的相关性,患者纳入

27、标准和基线特征,年龄18岁 所有鳞状/非鳞状NSCLC 不可切除的II-III期疾病 所有患者接受放化疗 ECOG PS2 实验室WNL 排除以下患者： 接受诱导化疗、间质性肺疾病或肺炎病史、既往免疫治疗、活动性感染或自体免疫疾病、妊娠或哺乳期妇女、弱毒活疫苗、过去3年内发生明显肿瘤疾病,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,治疗毒性(CTCAE v5.0),Part1：3例(30%)患者发生atezo相关的SAEs(1例3级关节痛、1例3级呼吸困难、1例5级肺感染及5级TE瘘)；1例2级放射性肺炎(RP) Part2：6例(20%)患

28、者发生atezo相关的SAEs(腹泻、肾炎、呼吸困难、疲劳和心衰)；5例患者发生RP，其中4例2级，1例3级，导致治疗停止,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,治疗疗效和疾病进展,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,Part1中，总体中位随访时间为22.5个月，生存患者为28.7个月；中位PFS和OS分别为18.6个月和22.8个月 Part2中，总体中位随访时间为15.1个月，生存患者为17.0个月；中位PFS为13.2个月，中位OS未达到,不同PD-L1表达亚组的复发率(

29、N=34),34例患者基线进行PD-L1评估 PD-L11%(9/16=56%) vs PD-L11%(7/18=39%)以及PD-L150%(14/26=54%) vs PD-L150%(2/8=25%)的肿瘤复发率无显著差异,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,PFS和OS,PFS,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,生存率,时间(年),OS,生存率,时间(年),Part 1 Part 2,Part 1 Part 2,研究结论,DETERRED证实，atezolizuma

30、b同时联合放化疗后继续化疗-atezolizumab巩固治疗是可行的，2级肺炎发生率为16% 3级免疫相关AEs发生率低 40%的患者仍在持续随访中 III期ECOG-ACRIN试验(EA5181)正在进行中，旨在比较免疫治疗同步联合CRT vs PACIFIC方案的结果,Steven H. Lin, et al. ASCO 2019. Abstract 8512.,IMpower150: Analysis of Efficacy in Patients With Liver Metastases,Abstract 9012 IMpower150亚组分析：伴肝转移患者的疗效,背景：NSCLC和

31、肝转移,对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，推荐的一线治疗包括： 致癌基因突变患者(如，EGFR突变或ALK易位)：酪氨酸激酶抑制剂 程序性死亡配体-1(PD-L1)表达(肿瘤比例评分 50%)的患者：帕博利珠单抗(抗程序性死亡因子-1PD-1)单药 单独含铂化疗或联合贝伐珠单抗、帕博利珠单抗或atezolizumab+贝伐珠单抗 肺癌患者常发生肿瘤肝转移，并且与转移至其他部位的患者相比，肝转移与患者预后差有关；此外，伴肝转移可能预示着高肿瘤负荷，VEGF激活可能在特定器官/部位发挥关键作用 肝转移患者接受抗-PD-L1或抗-PD-1单药治疗的获益有限 检查点抑制剂联合nab-紫杉醇方案在

32、该人群中的疗效同样有限 因此，这些患者亟需其他治疗选择,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,背景：贝伐珠单抗联合化疗治疗肝转移的疗效,贝伐珠单抗是一种重组人源化VEGF单克隆抗体，一项II/III期研究(E4599；NCT00021060)显示，与单独化疗相比，贝伐珠单抗联合化疗可显著改善晚期NSCLC患者的总生存期(OS) 对E4599研究中基线伴肝转移的患者进行亚组分析显示，贝伐珠单抗联合化疗 vs 单独化疗可改善OS,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,在基

33、线伴肝转移的患者中，贝伐珠单抗联合化疗 vs 单独化疗显示OS获益(E4599研究历史数据),BCP, 贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇; CP, 卡铂+紫杉醇; HR, 风险比.,背景：atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗联合治疗,Atezolizumab是一种抗-PD-L1单克隆抗体，可抑制PD-L1与其受体PD-1和B7.1结合，从而恢复肿瘤特异性免疫活性 Atezolizumab单药或联合化疗治疗NSCLC患者具有一定疗效 当Atezolizumab与贝伐珠单抗和化疗联合时，通过逆转VEGF介导的免疫抑制和化疗诱导的细胞死亡可增强Atezolizumab的肿瘤细胞杀伤作用(通过T细胞介导

34、),Atezolizumab联合贝伐珠单抗和化疗治疗的原理,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,背景：IMpower150研究,随机、III期IMpower150研究证实，与贝伐珠单抗+化疗组相比，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗组的无进展生存期(PFS; HR, 0.62 95% CI: 0.52, 0.74; P0.001)和OS(HR, 0.78 95% CI: 0.64, 0.96; P=0.02)显著延长且具有显著临床意义 值得注意的是，与贝伐珠单抗+化疗相比，atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗治疗基

35、线伴肝转移的患者同样显示临床获益 该探索性分析旨在进一步评估IMpower150研究中基线伴肝转移的亚组患者接受atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗的结果，包括基线特征、疗效和安全性,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,IMpower150研究设计,IMpower150(NCT02366143)是一项随机、开放标签、国际性、III期研究，旨在评估atezolizumab+卡铂+紫杉醇(ACP)或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(ABCP) vs 贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇(BCP)用于未接受过化疗的转移性非

36、鳞NSCLC患者的疗效和安全性 意向治疗(ITT)人群纳入1202例患者；基线时伴肝转移是一种不良预后因子，因此，作为分层因素进行亚组分析,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,IHC：免疫组化；IV：静脉注射；PD：疾病进展；q3w：每3周1次；R：随机；RECIST：实体瘤疗效评估标准 a.敏感性EGFR突变或ALK重排的患者必须接受一种或多种获批的靶向治疗后发生疾病进展或不耐受；b. Atezolizumab: 1200 mg IV q3w；c.卡铂：AUC 6 IV q3w；d.紫杉醇 200 mg/m2 IV q3w；e

37、.贝伐珠单抗 15 mg/kg IV q3w,研究评估,既往已报道，主要复合终点为ITT-野生型人群的PFS和OS，排除了EGFR或ALK基因突变的患者 本次主要探索性分析ABCP方案治疗基线伴肝转移患者的疗效和安全性 研究者使用传统的影像学技术(增强计算机断层扫描CT或核磁共振成像存在禁忌症的患者可使用非增强CT)对基线肿瘤状态进行评估，从而判断患者是否伴肝转移 使用KM法预估PFS和OS的中位值，并绘制每个治疗组的生存曲线；使用Brookmeyer-Crowley法和常态近似值重对数变换法计算每个治疗组中位值的95% CI；使用Cox回归模型计算HR及其95% CI；根据对数秩检验比较治疗

38、组间差异 使用Cox回归模型评估治疗和基线肝转移状态的交互作用 研究者根据RECIST 1.1标准对肿瘤进行评估，从而获得客观缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)结果 使用国家癌症研究所不良事件常见术语标准v4.0版评估安全性；多次发生同一种不良事件(AE)时，只记录严重程度等级最高的一次,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,伴/未伴肝转移患者主要的人口统计学和临床特征,2018年1月22日数据截止时， ABCP组、ACP组和BCP组的中位随访时间分别为19.6个月(范围：0.0-30.4)、19.6个月(范围：0.0-29

39、.0)和19.7个月(范围：0.0-32.6) 各治疗组中肝转移患者的基线人口统计学和临床特征总体一致 主要的基线人口统计学和临床特征包括在伴/未伴肝转移的患者中不同治疗组间存在数值上差异的指标,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,ECOG PS, 东部肿瘤协作组体能状态; IC,肿瘤浸润免疫细胞; TC,肿瘤细胞. a n=56. b n=45. c n=341. d TC3或IC3: TC中PD-L1 50%或IC中 10%; e n=348. f TC1/2/3或IC1/2/3: TC或IC中PD-L11%. g TC0和

40、IC0: TC和IC中PD-L11% of,伴肝转移患者的PFS,治疗和基线肝转移状态的交互作用检验结果表明，当患者接受ABCP vs BCP治疗时，肝转移患者的PFS结果更好(p=0.07) 校正吸烟史(HR, 0.41 95% CI: 0.26, 0.62)和基线ECOG PS评分(HR, 0.39 95% CI: 0.26, 0.61)后，在肝转移患者中，ABCP vs BCP治疗的PFS HR相似(HR, 0.41 95% CI: 0.26, 0.62),Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,未伴肝转移患者的PFS,Mar

41、k A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,PFS(%),处于风险患者数,HR, 0.90 (95% CI: 0.77, 1.06),时间(月),PFS(%),处于风险患者数,HR, 0.61 (95% CI: 0.52, 0.73),时间(月),未伴肝转移：ABCP vs BCP,未伴肝转移：ACP vs BCP,中位值：8.4个月 (95% CI: 8.0, 10.3),中位值：7.0个月 (95% CI: 6.4, 7.9),中位值：6.9个月 (95% CI: 5.8, 7.1),中位值：7.0个月 (95% CI: 6.4, 7.9

42、),ABCP BCP,ACP BCP,伴肝转移患者的OS,治疗和基线肝转移状态的交互作用检验结果表明，当患者接受ABCP vs BCP治疗时，肝转移患者的OS结果更好(p=0.08) 校正吸烟史(HR, 0.52 95% CI: 0.33, 0.82)和基线ECOG PS评分(HR, 0.49 95% CI: 0.31, 0.78)后，在肝转移患者中，ABCP vs BCP治疗的OS HR相似 (HR, 0.52 95% CI: 0.33, 0.82),Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,OS(%),处于风险患者数,HR, 0.

43、87 (95% CI: 0.57, 1.32),时间(月),OS(%),处于风险患者数,HR, 0.52 (95% CI: 0.33, 0.82),时间(月),伴肝转移：ABCP vs BCP,伴肝转移：ACP vs BCP,中位值：13.3个月 (95% CI: 11.6, 26.1),中位值：9.4个月 (95% CI: 7.9, 11.7),中位值：8.9个月 (95% CI: 6.5, 12.6),中位值：9.4个月 (95% CI: 7.9, 11.7),ABCP BCP,ACP BCP,未伴肝转移患者的OS,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. A

44、bstract 9012.,OS(%),处于风险患者数,HR, 0.84 (95% CI: 0.68, 1.04),时间(月),OS(%),处于风险患者数,HR, 0.82 (95% CI: 0.66, 1.02),时间(月),未伴肝转移：ABCP vs BCP,未伴肝转移：ACP vs BCP,中位值：20.4个月 (95% CI: 18.2, 25.2),中位值：17.0个月 (95% CI: 14.4, 19.2),中位值：21.0个月 (95% CI: 18.4, 24.0),中位值：17.0个月 (95% CI: 14.4, 19.2),ABCP BCP,ACP BCP,伴/未伴肝转

45、移患者的ORR和DOR,ORR,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,mDOR,与BCP方案相比，ABCP方案治疗伴/未伴肝转移的患者均显示更高的ORR和更持久的DOR,ORR(%),n= 51 52 56 346 349 337,差异：19.7 (95% CI: 0.75, 40.18),差异：14.2 (95% CI: 33.65, 5.35),差异：15.7 (95% CI: 8.03, 23.41),差异：2.6 (95% CI: 5.03, 10.29),DOR(月),n= 135 149 193 2 14 31,HR,

46、 0.68 (95% CI: 0.33, 1.40),HR, 0.39 (95% CI: 0.21, 0.73),HR, 0.53 (95% CI: 0.40, 0.69),HR, 0.43 (95% CI: 0.33, 0.56),伴/未伴肝转移患者的疾病进展模式,在伴或未伴肝转移的患者中，各治疗组间新发病灶导致的疾病进展(PD)率相似 与未伴肝转移的患者相比，伴转移的患者中新发病灶导致的PD率更高,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,a RECIST 1.1评估发现的首个靶病灶和非靶病灶PD. b RECIST 1.1首次评

47、估发现的首个新发病灶PD.,伴/未伴肝转移患者的主要新发病灶部位,在伴肝转移的患者中，新发病灶部位包括：肝、肺、脑和骨,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,安全性总结,ABCP用于伴/未伴肝转移的患者均耐受 在肝转移患者中，ABCP、ACP和BCP组的3/4级治疗相关AEs(TRAEs)发生率分别为52.1%、36.5%和54.5%，在未伴肝转移的患者中，分别为57.4%、44.0%和47.5%,Mark A. Socinski, et al. ASCO 2019. Abstract 9012.,a 伴肝转移的患者中: ABCP

48、组2例咳血(n=2)，1例发热性中性粒细胞减少症; ACP组1例急性呼吸衰竭; BCP组肺栓塞和肺出血各1例. 未伴肝转移的患者中, ABCP组2例发热性中性粒细胞减少症(n=2), 2例肺出血, 肠梗阻, 脑血管意外, 咳血和动脉夹层各1例; ACP组急性肝炎, 间质性肺疾病和心脏骤停各1例; BCP组2例肠穿孔, 脓毒症, 可逆性后部脑病综合征, 肺栓塞, 肺出血和肺炎各1例.,研究结论,在NSCLC患者中，伴肝转移是一种不良预后因子，与未伴肝转移的患者相比，伴肝转移患者新发病灶导致的PD率更高，表明这些患者的疾病更具侵袭性和弥散性 与BCP方案相比，ABCP方案可改善伴/未伴肝转移患者的

49、临床结果 在伴肝转移的患者中，与BCP组相比，ABCP组的ORR更高，DOR更持久 交互作用检验结果表明，在肝转移患者中，ABCP组的PFS和OS呈改善趋势；可能由于样本量较小，该结果并具有统计学显著性差异 与基线未伴肝转移的患者相比，肝转移患者接受ABCP vs BCP治疗的生存获益更高(OS HR, 0.52 vs 0.82) 无论基线是否伴肝转移，ABCP方案均耐受性良好 ABCP治疗肝转移患者的安全性与ITT人群一致；该亚组患者中未观察到新的安全性问题 ABCP是晚期非鳞NSCLC患者一种重要的新治疗选择，特别是伴肝转移的患者,Mark A. Socinski, et al. ASCO

50、 2019. Abstract 9012.,KEYNOTE-189: Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC,Abstract 9013 KEYNOTE-189：帕博利珠单抗+培美曲塞-铂类 vs 安慰剂+培美曲塞-铂类治疗转移性非鳞NSCLC的OS更新及后线治疗

51、后的进展情况(PFS2),KEYNOTE-189：研究设计(更新的总生存期及后线治疗后的进展情况PFS2),Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,PFS2分析的原理(根据EMA) 旨在评估维持治疗的疗效 旨在评估交叉治疗对OS的影响 旨在评估治疗阳性或阴性结果是否影响后线治疗的疗效,总体人群(ITT)的PFS和OS,总体人群(ITT)中PFS,总体人群(ITT)中OS,PFS(%),时间(月),24个月时PFS率 20.5% 1.5%,中位PFS(95% CI) 9.0个月(8.1-9.9) 4.9个月(4.7-5.5),12

52、个月时PFS率 38.8% 16.8%,不同PD-L1 TPS亚组的OS结果更新,Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,TPS50%,TPS 1-49%,TPS1%,OS(%),时间(月),处于风险患者数量,OS(%),时间(月),处于风险患者数量,73.3% 48.6%,51.9% 39.4%,中位OS(95% CI) NR(20.4个月-NE) 10.1个月(7.5-NE),71.7% 50.0%,44.3% 33.0%,中位OS(95% CI) 21.8个月(17.7-25.9) 12.1个月(8.7-19.4),后续治

53、疗情况,Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,总体人群(ITT)的PFS2结果,Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,中位PFS2(95% CI) 17.0个月(15.1-19.4) 9.0个月(7.6-10.4),PD-L1 TPS亚组的PFS2结果,PFS2(%),时间(月),12个月时PFS2率 54.2% 36.5%,24个月时PFS2率 31.0% 0.0%,中位PFS2(95% CI) 12.6个月(10.2-15.9) 8.9个月(6.5-10.

54、5),Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,研究结论,更新的结果显示，与培美曲塞+铂类治疗相比，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗的患者显示PFS和OS持续获益 所有PD-L1亚组均可观察到获益 1/3死亡的患者未接受2线治疗 后续治疗结果： 两组均接受维持治疗，似乎没有影响 尽管安慰剂组部分患者接受交叉治疗，但OS差异仍很明显,Shirish M. Gadgeel, et al. ASCO 2019. Abstract 9013.,A phase III randomized study of nivolumab plus i

55、pilimumab versus nivolumab for previously treated patients with stage IV squamous cell lung cancer and no matching biomarker (Lung-MAP Sub-Study S1400I, NCT02785952),Abstract 9014 纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗用于既往接受过治疗的、无匹配标志物的IV期肺鳞癌患者的III期随机研究(Lung-MAP子研究：S1400I，NCT02785952),研究设计：一项III期随机开放标签临床试验,主要目的是比较纳

56、武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗用于既往接受过治疗但未接受过免疫检查点抑制剂治疗的、晚期难治性肺鳞癌患者的总生存期(OS),Lyudmila Bazhenova, et al. ASCO 2019. Abstract 9014.,计划招募332例患者；数据截止日期：2018年12月14日 2018年4月23日进行首次中期分析时，DMSC决定关闭研究，当时已对275例患者进行随机分组；目前存活患者的中位随访时间为17.4个月(14.5-21.3) CPB：检查点抑制剂,筛选时进行疾病评估，第1年内每6周(7天)评估一次，之后每3个月评估一次，直至疾病进展或停止研究治疗,OS和PFS,L

57、yudmila Bazhenova, et al. ASCO 2019. Abstract 9014.,OS,PFS,数据截止日期：2018年12月14日,不同PD-L1表达亚组的OS和PFS,Lyudmila Bazhenova, et al. ASCO 2019. Abstract 9014.,OS,PFS,药物暴露和不良事件总结,Lyudmila Bazhenova, et al. ASCO 2019. Abstract 9014.,a 1例患者的治疗归属正在评估中，1例因呼吸困难，1例因结肠炎，1例因呼吸衰竭，1例患者的准确死亡原因尚不确定(记录为“死亡NOS”) b 1例患者因治疗相

58、关肺炎死亡；c 呼吸困难；d 肺炎,研究结论,S1400I未能证实纳武利尤单抗+伊匹木单抗可以改善既往接受过治疗的转移性肺鳞癌患者的预后 主要终点：Nivo+Ipi和Nivo组的中位OS分别为10.0个月(8.0-12.8)和11.0个月(8.2-13.5)，HR=0.97(0.71-1.31)，P=0.82 次要终点：Nivo+Ipi和Nivo组的中位PFS分别为3.8个月(2.3-4.2)和2.9个月(1.8-3.9)，HR=0.84(0.64-1.09)，P=0.19 联合TMB(临界值10Mt/Mb)和PD-L1 (TPS临界值5%)进行的亚组分析显示，结果无显著差异 不同的临界值正在

59、探索中 两组间的各种毒性事件无显著差异 联合治疗组的累积毒性更高 患者相关的结果于2016年9月1日招募登记后便开始收集，将在未来的大会中报告,Lyudmila Bazhenova, et al. ASCO 2019. Abstract 9014.,Blood tumor mutational burden (TMB) and tumor PD-L1 as predictive biomarkers of survival in MYSTIC: First-line durvalumab (D) tremelimumab (T) versus chemotherapy (CT) in metastatic (m) NSCLC,Abstract 9016 血液肿瘤突变负荷和肿瘤PD-L1作为生存的预测性生物标志物(MYSTIC研究)：DurvalumabTremelimumab vs 化疗一线治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC),研究设计,MYSTIC(NCT02453282)为一项3期、多中心、全球、随机、开放标签研究，旨在比较DurvalumabTremelimumab vs 含铂双药化