临床试验随机化的概念与方法

1、四川大学华西医院 （成都! # # $ ） !现在英国利物浦大学热带医学院国际健康部 % / 2 6 . 0 = / 2 6 . 0 = 0 / ） 。随机临床试验又称为随机对照试验。 对参与研究的对象进行随机化分组， 目的是避免人为 地选择性偏倚， 使进入试验的两组或多组在基线特征 上尽可能保持一致， 即统计学上组间可比性。这样才 能保证试验结果的真实可靠。因此， 随机临床试验的 方法已被全世界公认为评价干预措施效果的 “金标准” 方案。临床防治性研究也越来越多地采用该设计方 案， 国际医学期刊上发表的这类报告也逐渐增多。 随机临床试验中， 参与试验的患者被称为试验的 参与者 （3 / ;

2、7 0 9 0 3 / 2 7 =） ， 而不主张称为试验对象 （= A - B =） 。干预是指人为地主动施加的、 可干扰疾病 自然过程的措施， 从类别上包括预防性和治疗 （康复） 性的措施， 从性质上可以是药物、 外科手术、 护理措施， 也可以是宣传教育、 诊断性试验、 筛检措施。例如， 在 一项研究中患有慢性乙型肝炎的患者被随机分配到中 药苦参治疗组和西药干扰素对照组， 以观察两种治疗 措施对慢性乙型肝炎的治疗效果和副反应。其中， 参 与试验者为慢性乙型肝炎患者， 负责试验的为研究人 员， 干预措施为苦参和干扰素。试验的目的是观察治 疗结束和随访后患者的结果， 我们称之为结局 （6 7

3、- 9 6 . / 2 6 .） ” 或 “半随机 （D / = 0 - ; / 2 - 6 .） ” 。国际上被列为非随机对照试验。随机分配以 群体为单位， 比如家庭、 学校的班级、 医院、 社区、 城市， 甚至国家， 这种随机成为集团随机 （9 = 7 ; / 2 6 . 0 E / - $: 中国中西医结合杂志: # # *年$月第: *卷第$期? 1 F %GH，I 3 ; 0 : # # *，J 6 : *，K 6 8 $ 万方数据 ! # $） 。一些群体的预防干预常采用这样的集团随机 化 % 。 临床试验中的随机化有两层含义， 一是通过某种 方法获得随机分配的序列， 即随机分配方

4、案的产生 （ 6 （2） 、 （:） 、 ; : （5） 、 : （;） 、 6 : （9） 、 5 5 （=） 、 3 9 （） 、 5 : （% 3） 、 9 （% %） 、 % % （% 6） 、 2 6 （% 2） 、 2 % （% :） 、 = = （% 5） 、 % 9 （% ;） 、 2 2 （% 9） 、 % = （% =） 、 2 : （% ） 、 : : （6 3） 。则分入7组的为第%、 :、;、=、% %、% 6、 % :、% ;、% 9位随机数， 分到8组的为第6、2、5、9、% 3、% 2、 % 5、% =、% 组） 的 试验， 可划定随机数从3 3 ! 2 2的分

5、到7组， 2 : ! ; ;的 分到8组， ; 9 ! 组。如果随机数字表中的 随机数字为两位数以上， 如:位数 （6 2 % :） ， 那么研究人 员可预先选择6位数， 如前6位6 2， 或后6位% :； 也可 选择第二位 （2） 或最后一位 （:） ， 第一位 （6） 或最后三位 （2 % :） 来决定分组。 然而， 采用上述随机数字表分配时会碰到各组病 例数不均等的情况。为了保证分到各组的例数在任何 时候都十分接近， 通常使用随机排列法 （? + # , ( ) $ A # 0 1 B ) ! # $） ， 也 称 为 限 制 性 随 机 （( - ! ( , ! A( ) $ A #

6、0 B ) 1 ! # $） % 。同样可通过查阅统计学教科书上的随机排列 表获得随机顺序。 虽然以上随机分配的方法可避免偏倚的影响， 但 小样本试验 （6 3 3例以下） 却很难保证各组患者在预后 特征的分布上达到完全均衡。例如， 一组患者中可能 因为机遇 （随机误差） 的原因导致年龄的分布不同。一 般说试验的样本量越小出现预后分布不均的概率越 大。由于存在机遇因素， 组间不均衡使试验结果的解 释更加复杂。解决的办法是进行分层随机 （- ! ( ) ! * A ( ) $ A # 0 B ) ! # $） 2 。即对一些影响预后和疗效的重要 因素， 如性别、 年龄、 病情等事先进行分层， 然

7、后再对每 一亚组进行随机排列分配。多中心临床试验中的患者 可按各中心进行分层。然而， 分层的因素不宜过多， 分 层过多对试验样本量的要求将增大， 同时也不利于结 果的分析。 个别情况下， 如新药的临床试验， 研究人员为了尽 量减少试验药物副反应对患者带来的负面影响， 可能 会设计一种不均等随机的方法 （/ $ . / ) +( ) $ A # 0 B ) 1 ! # $） ， 让试验组的例数少于对照组， 可以为% C 6到% C :。 即每分配%个患者进入试验组， 需要分配6 ! :名患者 进入对照组。这种不均等随机应在试验报告中特别指 出， 并清楚地描述实施分配的步骤。 评价随机分配序列产生

8、的标准为：（%） 恰当： 试验 报告描述了随机分配的方法， 如计算机产生的随机数 字、 随机数字表或其他类似的方法。 （6） 不恰当： 试验 报告没有描述随机序列产生的具体方法， 或描述的方 法不适当， 如按出生日期、 住院日期或类似的交替分配 方法。 : 随机隐藏 随机隐藏的概念是指将随机分配方案对实施分配 者在分组期间进行隐藏的手段。所谓恰当的随机隐藏 是指中心随机化或由某一独立的单位进行随机， 即通过 传真或电话给随机中心办公室 （国外多为临床试验中 心） 或给医院药房的某一独立的药剂师。由他们告知实 施分配者、 患者接受某一治疗。使经管医生、 护士， 或患 者本人无法选择所期望的治疗分

9、配。中心随机的方法 是由计算机程序产生随机分配方案， 然后由信息专家设 计一个 “按键式语音应答” 随机方法， 可在无人的情况下 6 :小时通过电话与计算机之间交互应答完成随机分 配。我国现行最常用的方法是采用密封的、 不透光的、 按序列编码的信封法。即参加临床试验的医生根据密 封的信封内随机产生的治疗进行分配。由于临床医生 可能一次同时打开几个信封或提前打开信封， 然后分配 患者到所期望的治疗组中去， 有的患者会被延期分配， 以达到接受期望治疗的目的。因此， 这种隐藏并不理 5:6 中国中西医结合杂志6 3 3 2年:月第6 2卷第:期 D E FGH，7 I ( + 6 3 3 2，J #

10、 + 6 2，K # L : 万方数据 想， 在发达国家已逐渐被中心计算机随机代替。目前在 我国， 比较现实的方法是由中心药房控制的随机分配。 接诊医生只需通知药房待分配的患者， 由药房负责试验 的人员按预定的方案进行随机分配。 如果由临床医生自己制作一套随机分配方案， 并 根据该方案由自己亲自或参与患者的分配， 则不属于 随机隐藏， 这种随机临床试验称为开放式试验。评价 随机分配的隐藏是否恰当有两个判断标准：（!） 恰当： 指试验描述了分配的隐藏， 而且采用的方法是适当的。 即中心独立单位的随机， 或序列编码的、 密封的、 不透 光的信封法。 （） 不恰当： 未描述分配的隐藏或采用的 方法不

11、适当。如采用开放的随机数字表或交替分配患 者的方法。 # 随机临床试验的局限性 尽管随机临床试验被认为是最佳的研究设计， 是 现代临床研究中最有力的工具。但这种研究设计并不 是 “万金油” ， 它不能回答所有的临床问题。在有的情 况下， 采用随机临床试验是不合理的 （如外科领域有的 干预评价） 、 不必要的 （如疗效是显著而公认的） 、 不恰 当的 （如违反伦理学原则） ， 甚至不足以回答有关临床 上的重要问题。我国在世界上首次成功地进行了十指 断指再植手术， 这样的疗效是不需要随机试验来证明 的， 而是以历史对照做比较。青霉素抗感染、 胰岛素治 疗糖尿病的疗效是显著而公认的， 也无须随机临床

12、试 验加以验证。有的指征很明确的外科手术， 如急性阑 尾炎， 进行随机分组让对照组患者接受保守治疗则是 违反伦理学原则的。评价药物罕见的或严重的副反 应， 随机临床试验也不是恰当的研究设计， 往往需要较 大规模的流行病学观察性研究来评价。此外， 有的干 预措施由于经济上的限制、 患者的依从性差、 结局事件 罕见或需要长期随访而退出率很高等原因， 也不一定 采用随机临床试验的设计， 而可以采用病例$对照研 究或队列观察等方法。 一般来说， 随机临床试验适用于疗效微弱或具有 适度疗效的医疗干预措施的评价， 也就是我们常说的 干预措施效果的不确定性原则 （% 5 ，J + - ( :4 0，( *

13、+ / 3 K 6 . , ) , + / ( L , 1 ( & ( 5 M ? , + :：1 , 6 ( & : , 5 & : 5 M6 ( * A 5 1 5 / 5 B , + / N % + / , * - + : : 5 , + * ( 1O , * A ( : * , 6 + * ( : 5 M ( M M ( * : , & 5 & * ) 5 / / ( 1 * ) , + / : 3 0 2= 2 ! D D #； P Q F R S E R ! 3 Q 5 5 TG 0 38 / , & , + / * ) , + / :：2. ) + * , + /+ . . )

14、5 + A 38 A , A ( : * ( )： 0 5 A &U , / ( - + & 1G 5 & : V & ，K & B / + & 1，! D E Q F E SE P 3 （收稿： S S $ ! ! $ ! P ! ! ! ! ） 中国中西医结合杂志 第六届编委会名单 名誉总编季钟朴 总 编 辑陈可冀 副总编辑沈自尹肖培根陈维养 （常务） 顾问吴咸中辛育龄关幼波邓铁涛尚天裕王永炎侯灿 编辑委员马必生王一涛王书臣王今达王宁生王阶王学美王佩王宝恩 王硕仁王雪苔尹光耀史大卓史载祥刘干中刘建勋刘耕陶刘猷枋 危北海匡调元朱兵吕爱平吕维柏齐清会孙燕李恩李乃卿 李大金李玉光李连达李廷谦李国贤李国栋李鸣真李顺