ICH M3(R2) 中文翻译版

1、 1 ? ICH ? ? ? ? ? M3?R2? 2009 ? 6 ? 11 ? ?ICH?ICH? ?ICH? ? 2 M3?R2? ? ? ? M3 ? ? 1996 ? 11 ? 7 ? M3 ? ICH ? ? 1997 ? 7 ? 16 ? M3?R1? ? ? ICH ? ? 2000 ? 11 ? 9 ? M3?R2? ? M3?R1? ? 2008 ? 7 ? 15 ? M3?R2? ? 2008 ? 7 ? 18 ? ? M3?R2? ? M3?R2? ? ICH ? 2009?6?11? 3 ? ? ? ? ICH? ? 2009 ? 6 ? 11 ? ICH ? ICH

2、 ? ? ICH ? ? 1? 1.1 ? 1.2 ? 1.3 ? 1.4 ? 1.5 ? 2? 3? 4? 5? 5.1 ? 5.2 ? 6? 7? 7.1 ? 7.2 ? 7.3 ? 8? 9? 10? 11? 11.1 ? 11.2 ? 4 11.3 ? 11.4 ? 12? 13? 14? 15? 16? 17? 18? 19? 20? 5 ? AUC ? Cmax ? EU ? GLP ? HCG ? HIV ? ICH ? i.v. ? MFD ? MTD ? NOAEL ? PET ? PK ? PD ? SAR ? siRNA ?RNA WOCBP ? 6 ? ? ? ? ?

3、1? 1.1 ? ? ? ? ? ? ? 3R ?/?/? ? ? ? ICH ? ? 1.2 ? ? ? ? ? ? ? ? 1.3 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 7 ?1?ICH S6? ?ICH M3?R2? ? ? ? HIV ? ? ? siRNA? ? ICH ? ? 1.4 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?/? ? ? ?、。? ? ? ? ? ? ? ICH E8 ? 2? ? ? ? 1.5 ? 8 ?MTD? ? MTD? ? ? ?MFD? ? 1? ? ? ? ? 3 ? 4? ? ?1000mg/?kg?d? ?1000mg

4、/?kg?d? ? 10 ? 1g/d? ? 10 ?2000mg/?kg?d? ?MFD ? ?2000mg/?kg?d? ? MFD ? ? ? ? 50 ? AUC ? ? 1? ? 50 ? ? ? 1000mg/?kg?d? ?MFD? MTD ? ? 50 ? ? ? MFD?MTD ? ? 1000mg/?kg?d? 9 ? ? ? ? ? ? ? ? 1000mg/kg ? ? ? MFD ? ? ?10? ? ? ? ? ? ? ? 1.MTD 2.? 3.MFD 3.?50?* ? ? ? ? ? ? ? 10 ? ? ?1g/d? ?。? ? ? ? ? 2000mg/k

5、g? ? ? ? ? ? ? ? MFD ? * ? 1.5 ? ? 1. ? 10 2? ICHS7A? 5?PD? ? ICH ? S7A ? S7B? 5 ? 6? ? ? ? ? ? ? ? ? GLP ? 3? ? ?ICH S3A, ? 7? ?PK? ? ? ? ? ? ? ? ? 10%? ? ? ? ? 10mg ? ? ? ? ? ? ? 4? ? ? ?MTD? 11 ?8?9? ? ? ?GLP? ?GLP? ? ?7? ?1.5? ?GLP? ? ? ? ? ? 5? ? ? ? ? 1? ?1.5 ?/? ? ? 5.1? ? 2 ? ? 1? ? 2 ? ?6 ?

6、 ?9?6? ? 1 ? ? ?1 ? ? ? ? ? ? 12 2 ? 2 ? a 2 ? a 26 ? ? b ? b 6 ? 6 ? b?c 9 ? b?c?d a? 3 ? c? 2 ? ? 14 ? ? b? 3 ? 3 ? ? 3 ? ? 3 ? ? ? 3 ? ? 3 ? c. ? ? ? 12 ? ? d. ?6 ? ? 6 ? ? 6 ? ? l ? l ? 6 ? ? ? l ? l ? 5.2? ? ? 2 ? ? 2 ? 3 ? ? 13 ? ? ? 3 ? 表表2支持上市的重复?药毒性?支持上市的重复?药毒性?的推荐的推荐期限期限 ? ? ? 2 ? 1 ? 1 ?

7、2 ?1 ? 3 ? 3 ? 1 ? 3 ? 6 ? 6 ? 3 ? 6 ? c 9 ? c?d ? 1 ? c?d? 6? ? ? ?/? ? ?NOAEL? ? ? ? 5.1 ? ? 7 ? ? ? 3? 7? ?/? ? ? ? ? ? ? PK?PD ? PET ? ? ? ? 14 ? ? ? 5 ? ? 3? ? ? ? 3 ? 5 ? ? PD ? 3 ? 2 ? ? 7?1 ? ? 3? ? 100 g? ? ? PET ? ? PK ? ? ? 5 ? 100g? ? 500g? ? PET ? ? ? ? 1 ? 3? 3 ? ? 100g? ? ? 7?2 ? ? ?

8、3? ? ? ? PK ? 15 ? ? 1 ? a ? ? 7?3? ? 3 ? 4 ? 5? ? 14 ? PK ? PD ? ? 2 ? ? AUC ? ? 2 ? ? ? NOAEL ? ? ? NOAEL ? ? ? 5 ? 16 ?3 ? ? ? ? ? ? ? a ? b/? ? 1 ? 100 g? ? ? ? ? ? NOAEL ? 1/100 ? ? 1/100? i.v.? ? mg/kg ? ? mg/m2? ? ? 100 g ?/? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? c ? d? ? ? ? i.v.? ? mg/kg ? mg/m

9、2? ? ? 1000 ? ? ? ? SAR ? ? ? PET ? ? ? ? PK ? ? ? 2? ?500 g? ? ? 5 ? ? ? 6 ? ? ?100 g ? ?NOAEL ? 1/100 ? ? 1/100 ? ? 100 g ?/? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 7 ? ? ? ? i.v. ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? mg/kg ? mg/m2? ? ? 1000 ? ? ? ? SAR ? ? ? PET ? ? ? ? PK ? ? 17 ? 3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

10、? ? ? ? ? ? ? NOAEL ? 1/2 ? ?/? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2 ? ? ? ? ? c? ? ? ? ? ? MTD?MFD ? ? 1.5 ? Ames ? ? Ames ? ? ? ? ? 4? ? 14 ? ? ? ? MTD? ? ? ? ? ? NOAEL ? ? ? MFD? ? ? ? ? AUC ? ? ? ? ? ? NOAEL ? AUC ? 1/50(? PK ? mg/m2?)? ? ?/? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2 ? ? ? ? 2 ? ? ? ? AUC

11、? Ames ? ? Ames ? ? ? ? ? ? 18 ? PD ? ? ? ? ? ? ?AUC? 1/10? ? ? ? NOAEL? ? AUC ? 1/2? ? ? ? ? ? MTD ? ? 5? ? 14 ? ? ? ? ? MTD? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? NOAEL?1/50 ?mg/m2 ? ? ? ? ?/? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 2 ? ? ? ? ? MTD? MFD ? ? 1.5 ? ?n=3? Ames ? ? Ames ? ? ? ? ? ? ? 19 ? NOAEL ? AUC ? ? ? ? ? ?

12、 ? ? NOAEL ? AUC ? 1/2? ? e? ? ? 2 ? ? ? ? ? NOAEL ? ? ? 3 ? ? ? ? ? ? NOAEL ? ? ? 3 ? ? ? a? GLP ? b. ? 10? c. ? ? 2 ? ? 10 ? 14 ? 5 ? ? 3 ? 14 ? 2 ? d? 14 ? ? 100 ? e. ? AUC ? 20 8? ? ? ? ? ? ? ?AUC ? Cmax? ? ? ? 7 、? ? ? ? ? ? ? ? ? ?”? ? 9? ? ? ? ?“? ? 10? ? ? 10? ? ? ? 10? ? ? 7 、? ? 10? ICH S1

13、A ? 11? ?” 21 ? ? ? ? ? 11? ? 3? ? 11.1 ? ? 2? ? ? ? ? ? 3? ? ? 11.2 ? ? ? ? ? 12 ? 11.3 ? ?WOCBP?/? ? ? WOCBP ? ? ICH ? ? WOCBP ? ? ? ? ? ? WOCBP ? ? ? HCG ? ? 3? ? ? ? ? ? 22 ? ? ICH ? ?-? WOCBP ? ? 2 ? ? ? WOCBP ? ? ? ? ? WOCBP ? ? ?”? ?-? ? ?”? 4? ? WOCBP? 150 ? ? 3 ? ? 5? ? ? WOCBP ? WOCBP ? ?

14、? WOCBP ? ? ? ? WOCBP ? ? ICH ? ? 2? ? ? WOCBP? ? WOCBP? ? 3? ? ? ICH ? ? 3? WOCBP ? ? 3? ? 10? 23 11.4 ? ? 3? ? 10? ?”? 12? ? ?”? ?”?”? ?”? ? ? ? ? ? 1? ? ? ? ?-? ? ? ? ? ? ? ? ?”? ? PK ? 13 ? ? ? ?”? ? ?”? ? ? ? ?。? ? ? ? ? ? ? 24 ? 12 ? ? 6 ? ? 12 ? ? ? ? ? ? ? ? 13? ? ICH S8 ? 14? ?”? ? ? ? ? 14? ? ? ? ? ?”?/? ?”? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?/? ? ? ? ? 25 ? 6? ? 15? ? ? ?/? ? ?”? ? ? ? PK/PD ? ?/ ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?”? ? ? ? ? ? ? ? ? ?。? 16? ? ? ? ICH ? Q3A ? Q3B? 12 ? 13? ? ? ? ? ? 26 17? ?、? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?