药物效应动力学

1、第三章 药物效应动力学,Pharmacodynamics,药物效应动力学,药物的基本作用 药物剂量与效应关系 药物与受体,药物的基本作用,药物的效应和作用,作用action = how the drug works 效应effect = consequence of drug action on body,Aspirin,action,抑制PGs合成,effect,镇痛、解热,药物对机体的初始作用，是动因,药物作用的结果，是机体的反应,药物作用与药理效应 肾上腺素 血压上升 how? 肾上腺素 激动血管平滑肌受体（作用） (动因) 血管平滑肌收缩 （结果） 血压上升（效应）,药物作用：药物对机

2、体的初始作用，是动因。 药理效应：药物作用的结果，是机体反应的表现，即机体器官原有功能水平的改变。 两种基本表现： 兴奋：功能提高 抑制：功能降低,兴奋与抑制的关系,肾上腺素,内脏血管,骨骼肌血管,同一药物对于机体的各种生理功能和同类器官都会产生不同的影响,药物作用 选择性（selectivity）： 特异性（specificity）：专一性 药物作用特异性强不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行！ eg. 阿托品抗M受体作用，特异性强但选择性不高，副作用多,二、治疗效果（Therapeutic effect）,根据治疗作用的效果，可将治疗作用分为： 对因治疗（etiological t

3、reatment） 对症治疗（symptomatic treatment）,急则治其标，缓则治其本； 标本兼治，是其道也。,三、不良反应（Adverse reaction）,定义：凡与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应，通称为药物不良反应。 副作用（side reaction）：由于药物选择性低，在治疗剂量下发生的，是药物本身固有作用，可预料，随用药目的而改变。 毒性反应（toxic reaction）：在剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，比较严重，可预知，应避免发生。,后遗效应（residual effect）：停药后血药浓度已经降到阈浓度以下时残存药理效应 停药反应（

4、withdrawal reaction）：突然停药后原有疾病(症状）加剧， 又称回跃反应（rebound reaction）。 变态反应（allergic reaction）：又称过敏反应（hypersensitive reaction）。 特点： 致敏物：药物 代谢产物 杂质,免疫反应 ，半抗原 与剂量无关 与药物原有效应无关 药理性拮抗药无效,特异质反应： 特点： 非免疫反应 高敏体质,与剂量有关 症状与药物固有作用基本一致 药理性拮抗药有效,药物剂量与效应关系（Dose-effect relationship）,什么是量效关系？ 如何反映量效关系？ 从量效曲线上应掌握的药理学基本概念。,

5、量效关系（dose-effect relationship）：药理效应与剂量在一定范围内成比例。 量效曲线（dose-effect curve）：以药理效应为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标作图所得的曲线。,药理效应按性质分为： 量反应（graded response） 效应强弱呈连续增减变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示，如Bp，HR 量效曲线：以效应强度为纵坐标， 剂量/浓度为横坐标：直方双曲线(长尾S型曲线) 对数剂量/浓度为横坐标：对称的S型曲线,质反应（quantal response/all-or-none response）：药理效应不随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的

6、变化，而表现为反应性质的变化 阳性或阴性，全或无方式表现 量效曲线： 以频数为纵坐标，以剂量为横坐标：常态分布曲线 以累加阳性率为纵坐标，以剂量为横坐标：长尾S型曲线 以累加阳性率为纵坐标，以对数剂量为横坐标：对称S型曲线,Dose-response (dose-effect) curve,Pharmacological effects,最小有效量（minimal effective dose）：刚能引起效应的最小药量或最小药物浓度，也称阈剂量或阈浓度。 最大效应（maximal effect，Emax）：也称效能（efficacy） 半最大效应浓度（EC50）：能引起50最大效应的浓度。 效

7、价强度（potency）：能引起等效反应（一般采用50效应量）的相对浓度或剂量，值越小，强度越大。 斜率（slope）：提示药效的强烈程度。,Dose-response (dose-effect) curve,Pharmacological effects,Drug potency,50,% of animal population tested,% of population tested,半数有效量（median effective dose，ED50）： 能引起50试验动物出现阳性反应时的剂量； 半数致死量（median lethal dose， LD50 ）： 能引起50试验动物出现死

8、亡时的剂量。 治疗指数（Therapeutic Index, TI） TI =LD50/ED50,安全性评价指标 治疗指数 安全范围： ED95 LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量 LD1/ED99,药物与受体,受体(Langley & Ehrlich),受体（receptor）：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某种微量化学物质，与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。,配体,配体（Ligand）：体内能与受体特异性结合的物质。 a)内源性，激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性,受体特性： 灵敏性： 特异性： 饱和性： 可逆性： 多样性

9、：,受体与药物的相互作用,经典的受体学说占领学说(Clark) 受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，效应的强度与被占领的受体数目称正比，当受体全部被占领，出现最大效应。 亲和力（affinity）：药物与受体结合的能力，可用达到50Emax所需的浓度来表示。 1954，Ariens修订。 药物与受体结合不因需要亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体产生效应 内在活性（intrinsic activity，）：药物与受体结合后产生效应的能力。,D+R DR E RT=R+DR 代入,KD：平衡解离常数，表示药物与受体亲和力，KD越大,药物与受体亲和力越小(反比),D = 0 E = 0 D

10、 KD E=Emax KD = D,KD：单位mol/L，引起最大效应一半(50%受体被占领)时所需的药物浓度,亲和力 KD 平衡解离常数 药物与受体亲和力 有单位(浓度单位 mol/L) KD越大,药物与受体亲和力越小(反比) pD2 亲和力指数 (正比) pD2 = -KD pD2越大,药物与受体亲和力越大（正比）,内在活性 0 1,Endogenous ligand (e.g. endorphin on opoid receptor),Agonist (e.g. morphine on opoid receptor),Antagonist (e.g. naloxone on opoid

11、receptor),作用于受体的药物分类,作用于受体的药物分类,激动药 agonist 完全激动药 较强的亲和力 较强的内在活性（1） 部分激动药 较强的亲和力 内在活性不强（ 1 ）,拮抗药 antagonist,Reversible antagonist,Agonist,竞争性拮抗药,与激动药竞争同一受体，降低激动药的亲和力 不影响内在活性，最大效应不变 量效曲线平行右移 作用可逆，增加激动药的用量，可恢复效应,拮抗参数pA2： 表示竞争性拮抗药的作用强度。 当激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所引起的效应，则加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA

12、2。 pA2越大，拮抗作用就越强。,Irreversible antagonist,Agonist,非竞争性拮抗药,亲和力和内在活性都降低 最大效应下降 量效曲线右移（不平行）,Two State Receptor Model,Resting state R,Activated state R*,Full effect,partial effect,no effect,试验中发现，往往激动药与受体结合要比用拮抗药拮抗快，why？ 激动药只需一部分受体结合就能产生最大效应，而产生最大效应时，往往有9599的受体未被占领（储备受体） 拮抗药必须完全占领储备受体后，才能发挥拮抗效应。,受体类型,门控

13、离子通道型受体 G蛋白偶联型受体 具有酪氨酸激酶活性受体 细胞内受体 其他酶类受体,受体调节,受体脱敏（receptor desensitization）：长期使用一种激动药后，组织或细胞对激动药的敏感性和反应性下降的现象。 受体增敏： 长期应用拮抗药造成的。,影响药物效应的因素,个体差异的产生： 药物代谢动力学差异 不同个体或对药物的吸收、分布、消除发生变异，导致药物在作用部位的浓度不同，表现为药物代谢动力学差异； 药物效应动力学差异 虽然药物浓度相同，但反应性不同，表现为药物效应动力学差异,一、药物因素,药物制剂和给药途径 剂型： 口服：片剂、胶囊、口服液； 注射：水剂、乳剂、油剂； 控释

14、剂 不同的给药途径： Eg. 注射口服 制备工艺和原辅料不同 不同给药途径给药时，产生不同的作用和用途：,药物相互作用 协同作用：1+12 拮抗作用：1+12 相加作用：1+1=2,二、机体因素,年龄： 新生儿和老年人体内药物代谢和肾脏排泄功能不全 药物效应靶点的敏感性发生改变 老年人的特殊生理因素和病理因素 机体组成发生变化 老年人常需服用更多的药物，发生药物相互作用的可能性增加,性别 女性体重一般轻于男性 女性较男性有较高比例的脂肪 妊娠妇女 分娩过程,遗传因素： 是药物代谢和效应的决定因素。 基因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白及受体活性及功能表达的结构基础，是药物代谢与反应的决定因素。 遗传多态性 药物反应种族差异,特异质反应 是一种性质异常的药物反应，通常有害，甚至致命，常与剂量无关，即使是很小的剂量也会发生，只在极少数病人中出现。 与遗传变异有关,疾病状态 肝肾功能损伤 小肠粘膜水肿：小肠或胰腺疾病或由于心衰或肾