胃肠间质瘤疾病知识PPT课件

1、GIST疾病知识,1,.,目录,2,胃肠道概况与胃肠道间质瘤(GIST)发病机制(2-10) GIST流行病学(11-16) GIST诊断、风险分级与疗效评价（17-50） GIST的治疗(51-107),For internal training use only,.,胃肠道,口腔通往咽、食道、胃、小肠 和大肠、肛门的通道1 功能：持续供应人体水分,电解质和各种营养,3,Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996:793-802.,For inter

2、nal training use only,.,胃肠道壁层的特征,胃肠道壁层的组成 (管腔至浆膜): 粘膜 粘膜下层 肌层 浆膜 神经分布于各层,4,浆膜下神经丛,肌间神经丛,环形肌内神经丛,粘膜下神经丛,腺管周围神经丛,浆膜层,环行肌层,粘膜下层,粘膜肌层,粘膜层和肠层,1. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1996:793-802. 2. Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer In

3、vest. 2004;22:106-116. Image. Netter Illustration.,For internal training use only,.,肠道卡哈尔细胞及KIT,肠道卡哈尔细胞 (ICC)1,2 最初由卡哈尔（Cajal）描述 肠道起搏细胞 穿插于神经元和平滑肌细胞之间 表达KIT，一种RTK分子 KIT在多种细胞功能中发挥作用3 增殖 分化 凋亡/存活 粘附/趋化作用 KIT缺失=卡哈尔细胞网络功能的缺失,5,KIT,Takayama I et al. Arch Histol Cytol. 2002;65(1):1-26. Duensing A et al. C

4、ancer Invest. 2004;22:106-116. Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535.,For internal training use only,.,KIT 信号传导,6,KIT蛋白激酶位点通过KIT蛋白磷酸化激活底物蛋白 被激活的底物启动信号传导通路,引起细胞增殖和存活,Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer Invest. 2004;22:106-116.,For internal training use only,.,K

5、IT, 肠道卡哈尔细胞和GIST的关系,GIST细胞与肠道卡哈尔细胞具有相似的超微结构 KIT基因突变是GIST中的普遍现象,而且可能是某些GIST的起始机制 有KIT基因胚系突变的GIST患者在早年即有肠道卡哈尔细胞的不典型增生 抑制KIT蛋白治疗GIST有效 因此，KIT可能是卡哈尔细胞和GIST的纽带: KIT突变导致卡哈尔细胞增生最终导致恶性GIST的发生。,7,Duensing A, Heinrich MC, Fletcher CD, et al. Cancer Invest. 2004;22:106-116.,For internal training use only,.,其它表

6、达KIT蛋白的肿瘤,尤文肉瘤和血管肉瘤 恶性黑色素瘤 小细胞肺癌 卵巢癌 腺样囊性癌,8,急性髓细胞性白血病 神经母细胞瘤 多种淋巴瘤 肥大细胞瘤,Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664.,For internal training use only,.,总结,胃肠道壁层可分为多层,神经分布于各层，卡哈尔细胞是胃肠道的起搏细胞，在胃肠蠕动中起着重要作用 卡哈尔细胞的功能与KIT受体蛋白酪氨酸激酶有关 胃肠道间质瘤的发生与KIT受体

7、基因突变有关,9,For internal training use only,.,考题1,胃肠道壁层的组成不包括：C A：粘膜层 B：粘膜下层 C：神经层 D：肌层,10,.,考题2,KIT在多种细胞功能中发挥作用，包括：ABCD A：增殖 B：分化 C：凋亡/存活 D：粘附/趋化作用,11,.,考题3,GIST被认为起源于： B A 杯状细胞 B 卡哈尔间质细胞 C 鳞状上皮细胞 D 小肠绒毛,12,.,目录,13,胃肠道概况与胃肠道间质瘤(GIST)发病机制(2-10) GIST流行病学(11-16) GIST诊断、风险分级与疗效评价（17-50） GIST的治疗(51-107),For

8、 internal training use only,.,学习目的,按照最近美国和瑞典的资料,描述GIST的发病率 概括GIST流行病学的关键点,14,For internal training use only,.,GIST 流行病学,GIST在不同地区及不同种族人群中的发病率相同1 1992-2000年,美国估计的发病率为0.68 / 100,000 1983-2000年，瑞典估计的发病率为1.45 /100,000 男女发病率相似 患者以成年人最为常见2 诊断年龄(中位数)：60岁,15,Stamatakos M,et al. World J Surg Oncol. 2009;7:61

9、. Raut CP et al. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23(2):149-158. Nilsson B et al. Cancer. 2005;103(4):821-829. Fletcher CD, et al. Hum Pathol. 2002;33(5):459-465.,For internal training use only,.,GIST 流行病学,可出现于消化道任何部位1-2 其中以胃部(60%)及小肠部位(30%)最为常见 占所有胃肠道肿瘤的0.2%，但占胃肠道肉瘤的80% GIST的危险因素和病因尚不清楚,16,1.Stamatako

10、s M,et al. World J Surg Oncol. 2009;7:61.6 2. Miettinen M, Lasota J.Virchows Arch 2001; 438:112.,For internal training use only,.,60%原来诊断为其它胃肠道软组织肿瘤的疾病其实是GIST,Nilsson B et al. Cancer. 2005;103:821-829.,GIST,平滑肌瘤,平滑肌肉瘤,成平滑肌瘤,Other,7%,13%,18%,34%,28%,N = 600,其中的60%其实是GIST,For internal training use onl

11、y,.,考题1,GIST的发病率为：美国估计的发病率为1.45 / 100,000；瑞典估计的发病率为0.68 /100,000 错,18,.,考题2,GIST的平均诊断年龄为：C A 40岁 B 50岁 C 60岁 D 70岁,19,.,考题3,20,GIST的最常见部位为：小肠（60%）和胃（30%） 错,.,目录,21,胃肠道概况与胃肠道间质瘤(GIST)发病机制(2-10) GIST流行病学(11-16) GIST诊断、风险分级与疗效评价（17-50） GIST的治疗(51-107),For internal training use only,.,学习目的,GIST临床表现 诊断GI

12、ST的影像学方法 GIST的病理诊断 GIST的疗效评价标准,22,For internal training use only,.,临床表现,通常无症状,尤其当体积较小时 肿瘤大时,可有症状 系统性: 症状和体征与肿瘤部位和大小有关 腹部不适或钝痛 消化道出血 贫血 食欲不振, 进食梗阻, 疼痛, 发热, 梗阻, 穿孔,23,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 2. Miettinen M, Lasota J. Vi

13、rchows Arch. 2001;438:1-12. 3. Pidhorecky I, Cheney RT, Kraybill WG, Gibbs JF. Ann Surg Oncol. 2000;7:705-712.,For internal training use only,.,约1/3GIST患者无症状,24,Nilsson B, Bumming P, Meis-Kindblom JM, et al. Cancer. 2005;103:821-829.,For internal training use only,.,影像学检查方法,内镜 CT 18FDG-PET MRI,25,1.

14、 Miettinen M, Lasota J. Virchows Arch. 2001;438:1-12. 2. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al.,For internal training use only,.,CT,诊断 确定肿块 分期 估计肿瘤范围 检查是否有转移 判断肿瘤稳定性和辅助判断预后,26,Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,原发肿

15、瘤CT检查,27,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 2. Novartis Oncology. GIST. Gleevec Module 4: Recognizing response. Novartis Pharmaceuticals. East Hanover, NJ. 2004.,For internal training use only,.,进展期GIST的

16、CT检查,28,腹膜种植和腹壁病灶: 多个高密度影,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664.,For internal training use only,.,PET检查,诊断 18FDG-PET 具有高度敏感性, 但不能替代CT 用途 可检测任何原发部位不知的肿瘤 筛查转移灶 重新评价CT不能肯定的结果 早期反应 18FDG-PET 可用于治疗的评估,29,Demetri

17、DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,18FDG-PET 检查结果,30,进展期GIST,显示腹腔种植灶,Courtesy of Dr. H. Choi.,1. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,CT 和 18FDG

18、-PET,CT 鉴定不正常的肿块 揭示肿瘤形状和密度 18FDG-PET 鉴定不正常的肿块 区分有存活细胞的肿瘤和坏死及瘢痕组织 区分肿瘤的良恶性 显示肿瘤内任何早期的代谢改变,31,1. Demetri DD, Benjamin R, Blanke CD, et al. J. Nat.Comp.Cancer Network. 2004;2:S1-S26.,For internal training use only,.,GIST病理诊断：GIST的定义,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤， 由突变的c-kit 或血小板源性生长因子受体( PDGFRA) 基因驱动; 组织学上多由梭形细胞、上

19、皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像， 免疫组化检测通常为CD117 或DOG-1 表达阳性。,32,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理诊断：对标本的要求,手术后的标本必须及时固定，标本离体后应在30 分钟内送至病理科。 采用足够的中性10%福尔马林液( 至少3 倍于标本体积) 完全浸泡固定。 对于长径2cm 的肿瘤组织，应该每隔1cm 予以切开，达到充分固定。 固定时间应为12 48 小时，以保证后续的免疫组化和分子生物学检测的可行性和准确性。 有条

20、件的单位，应留取新鲜组织妥善冻存，以备日后进行分子遗传学研究之用。,33,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理诊断：诊断依据,在组织学上，依据细胞形态可将GIST 分为3 大类: 梭形细胞型( 70%) 上皮样细胞型( 20%) 梭形细胞/上皮样细胞混合型( 10%) 。 免疫组化检测： CD117 阳性率约95%， DOG-1 阳性率98%， CD34 阳性率70%， -SMA 阳性率40%， S-100蛋白阳性率5%， Desmin 阳性率2%。,34,Chin

21、ese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理诊断：诊断思路,1.组织学符合典型GIST、同时CD117阳性的病例可做出GIST的诊断。 2.对于组织学形态符合GIST，但是CD117 阴性和DOG-1阳性的肿瘤，可以做出GIST 的诊断;,35,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理诊断：诊断思路,3.组织学形态符合GIST、CD117 和DOG-1 均为

22、阴性的肿瘤，应交由专业的分子生物学实验室检测是否存在c-kit或PDGFRA 基因的突变，以协助明确GIST 的诊断。如果存在该基因的突变，则可做出GIST 的诊断; 4.对于组织学形态符合GIST，但CD117 和DOG-1均为阴性，并且无c-kit 或PDGFRA 基因突变的病例，如果能够排除平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等其他肿瘤，可以做出GIST 可能的诊断。,36,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,基因突变与GIST的发生:GIST由突变的c-kit 或PDGFRA基因驱

23、动,37,Annu. Rev. Med. 2012. 63:24758,For internal training use only,.,GIST病理诊断基因检测,基因检测应该在有资质的实验室进行 基因检测的主要目的是明确诊断和指导治疗 应优先检测最常见的突变位点 KIT 11、9、13、17 PDGFRA 12、18 推荐采用聚合酶链式反应（PCR）扩增- 直接测序的方法,38,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,GIST病理诊断基因检测的对象,所有初次诊断的复发和转移性GI

24、ST，拟行分子靶向治疗; 原发可切除GIST 手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼辅助治疗; 对疑难病例应进行c-kit 或PDGFRA 突变分析，以明确GIST的诊断; 鉴别NF1 型GIST、完全性或不完全性Carneys 三联症、家族性GIST 以及儿童GIST; 鉴别同时性和异时性多原发GIST。,39,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,For internal training use only,.,Chinese Clinical Oncology. 2011;16: 836-844,GIST病理诊断思路-中国胃肠间质瘤诊断治

25、疗专家共识(2011年版),40,For internal training use only,.,原发灶完全切除的局限性GIST风险分级,GIST风险分级应该包括： 肿瘤大小 核分裂像 原发肿瘤的部位 肿瘤是否发生破裂 既往应用的NIH风险分级包括肿瘤的大小(cm)和每50个高倍镜视野下（必需计数核分裂像较集中的50个高倍视野）的核分裂数。 多项回顾性研究证实这两项指标与GIST的预后明显相关，然而研究同时发现仅依赖这两项指标预测GIST患者的预后不是足够的。,41,For internal training use only,.,原发灶完全切除的局限性GIST风险分级,Miettinen和

26、Lasota等对1684例GIST患者进行长期随访后，根据生存的数据将GIST的危险程度分为8级。 这项新的GIST风险分级方案整合了肿瘤大小、核分裂像以及肿瘤部位。 这项大样本的研究证实原发于小肠的GIST预后比原发于胃的GIST差。 由于肿瘤破裂导致的腹腔内污染是一项更有价值的临床预后指标，因此无论是自发性破裂或者手术中发生的破裂，均需要记录在病案中。,42,For internal training use only,.,原发灶完全切除的局限性GIST风险分级,2008年4月，美国国立卫生署（NIH）重新讨论了原发GIST切除后的风险分级，并形成共识。 在这个新的分级中，将原发肿瘤部位（

27、原发于胃外的GIST较原发胃GIST的预后差）和肿瘤破裂作为预后的评估指标。,43,For internal training use only,.,2008年改良的NIH危险度评估,Joensuu H. Hum Pathol. 2008;39:1411-19.,For internal training use only,.,中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011 年版),45,中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011年版)推荐的病理报告,For internal training use only,.,GIST的疗效评价,传统观察肿瘤的客观反应的方法是依据肿瘤大小的变化 实体瘤反应评估标

28、准,简称RECIST标准 西南肿瘤组标准,简称SWOG标准 改良的加强CT评估标准：Choi标准,46,For internal training use only,.,RECIST标准,47,1.Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. J Natl Cancer Inst. 2000;92:205-216.,For internal training use only,.,SWOG标准,48,1. Green S, Weiss GR. Invest New Drugs. 1992;10:239-253. 2. Demetri GD, von

29、Mehren M, Blanke CD, et al. N Engl J Med. 2002;347:472-480.,For internal training use only,.,Choi标准,Choi教授提出结合肿瘤最长径和肿瘤密度（HU）来判断客观疗效，对RECIST标准进行了补充。,Benjamin et al J Clin Onco 2007;25:1760-1764,For internal training use only,.,总结,几乎 1/3 的GIST患者发现时无症状 症状和体征与肿瘤大小和部位有关 病人的检查包括肝功能,全血检查，和合适的影像学检查 CT 和 18F

30、DG-PET 是最主要的影像学检查方法，其中CT是检查的金标准 推荐采用中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识推荐的标准病理诊断流程 推荐采用Choi标准评定GIST 治疗反应,50,For internal training use only,.,考题1,GIST在组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像。免疫组化检测通常为CD117 或DOG-1 表达阳性。 - 对,51,.,考题2,大约 %的GIST包含KIT基因突变 C A 65 B 85 C 95 D 100,52,.,考题3,约有一半的GIST患者被诊断时没有症状 - 错,53,.,考题4,GIST的临床变

31、现有：ABCD A：通常无症状,尤其当体积较小时 B：肿瘤大时,可有症状 C：腹部不适或钝痛，消化道出血 D：贫血，食欲不振, 进食梗阻, 疼痛, 发热, 梗阻, 穿孔,54,.,考题5,在组织学上，依据细胞形态可将GIST 分为：ABD A: 梭形细胞型 B: 上皮样细胞型 C: 鳞状细胞型 D: 梭形细胞/上皮样细胞混合型,55,.,考题6,组织学上，GIST最常见的细胞类型为上皮样细胞型 - 错,56,.,考题7,免疫组化检测中，DOG-1和CD34的阳性率分别为：A A：98%和70% B：95%和70% C：98%和40% D：95%和40%,57,.,考题8,GIST诊断的基因检测

32、主要检测CD117和DOG-1基因突变,58,.,考题9,原发灶完全切除的局限性GIST风险分级应该包括：ABCD A：肿瘤大小 B：核分裂像 C：原发肿瘤的部位 D：肿瘤是否发生破裂,59,.,考题10,按照RECIST评估标准，PR是指：所有观察的病变自基线量减少 20% ,持续4周以上 - 错,60,.,目录,61,胃肠道概况与胃肠道间质瘤(GIST)发病机制(2-10) GIST流行病学(11-16) GIST诊断、风险分级与疗效评价（17-50） GIST的治疗(51-107),For internal training use only,.,学习目的,描述当前GIST的治疗方法及其

33、效果 了解伊马替尼治疗GIST的科学原理 掌握伊马替尼治疗GIST的经典临床试验,62,For internal training use only,.,GIST治疗的策略,手术切除 传统放化疗 靶向治疗： 伊马替尼：一线 舒尼替尼：二线,For internal training use only,.,肿瘤切除和总生存率,国际研究报道GIST可切除率为48% 89% 美国GIST大规模研究发现: GIST完全切除后，中位生存时间为66 月 GIST不完全切除或不能切除,中位生存时间22 月,64,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. In

34、t J Cancer. 2003;107:171-176. 2. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Ann Surg. 2000;231:51-58.,For internal training use only,.,外科治疗后与肿瘤大小相关的生存率,外科是GIST主要的治疗方法 5-年生存率 54% 肿瘤大小与生存率有关,65,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176. 2. DeM

35、atteo RP, Lewis JJ, Leung D, Mudan SS, Woodruff JM, Brennan MF. Ann Surg. 2000;231:51-58.,For internal training use only,.,化疗和放疗,标准的化疗方案对GIST基本无效 反应率 10% 对生存率和生存质量无影响 副作用限制了放疗的应用 放疗对GIST的预后作用不清楚,66,1. Rossi CR, Mocellin S, Mencarelli R, et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176. 2. Joensuu H, Fletcher C

36、, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Lancet Oncol. 2002;3:655-664. 3. DeMatteo RP, Heinrich MC, El-Rifai WM, Demetri G. Hum Pathol. 2002;33:466-477.,For internal training use only,.,伊马替尼治疗GIST的科学原理,For internal training use only,68,正常的KIT信号,P,P,P,P,P,ATP,激酶域,底物,效应物,ADP,腺苷二磷酸；ATP,腺苷三磷

37、酸 Savage et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.,底物的活化引起细胞内信号级联放大，最终引起细胞 增殖和存活。,KIT 激酶磷酸化底物蛋白激酶(例如, PI3激酶),For internal training use only,.,69,伊马替尼抑制KIT信号,信号,伊马替尼去铁胺,激酶域,Savage et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693. Scheijen et al. Oncogene. 2002;21:3314-3

38、333.,KIT激酶域的ATP结合位点被伊马替尼占据 阻断了底物磷酸化和信号传导 随着信号被抑制，增殖和存活被中止,For internal training use only,.,GIST在伊马替尼出现前临床结果,所有GIST 5年生存率：28%-43% 原发肿瘤完全切除术后 5年生存率：54 中位生存时间：66个月 转移性疾病或复发性疾病 中位生存时间：19个月,Rossi CR et al.Int J Cancer. 2003; 107:171-176. 1.DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;321:51.,For internal training u

39、se only,.,7月 27日, 2000,10月 4日, 2000,格列卫治疗前,格列卫治疗后,格列卫对GIST的作用,71,For internal training use only,.,考题1,GIST的可切除率为：B A：30% - 59% B：48% - 89% C：58% - 79% D：58% - 89%,72,.,考题2,GIST完全切除后的中为生存时间为，不完全切除以及无法切除的的中位生存时间为。C A：55个月，33个月 B：66个月，33个月 C：66个月，22个月 D：55个月，12个月,73,.,考题3,转移或复发GIST的中位生存时间为19个月：对 对 错,74

40、,.,伊马替尼治疗GIST的经典临床试验,For internal training use only,伊马替尼治疗GIST临床试验,伊马替尼在转移性或无法切除GIST患者中的疗效数据： B2222 Meta-GIST 伊马替尼辅助性治疗在KIT阳性GIST可切除患者中的疗效数据： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,B2222研究目的及设计,主要终点: OS 次要终点: ORR, TTP和安全性,77,不可手术或转移性 GIST (N=147) 组织学确认的成人患者, 表达CD117抗原的不可手术切除或转移性

41、可测量（SWOG原则） ECOG评分小于或等于2（后来修正为小于或等于3） 预期生存期至少6个月 足够的造血，肾脏，和肝功能,伊马替尼 (400 mg/d),伊马替尼 (600 mg/d),随机分组 (1:1),Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,中位随访时间63个月，之后延长至108个月（9年）,期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究 探讨伊马替尼用于晚期GIST一线治疗的疗效,For internal training use only,.,伊马替尼治疗的临床获益率高达84%,Blanke CD et al.J Clin Oncol. 2008;2

42、6:626-632,临床获益率：CR+PR+SD,For internal training use only,.,中位至治疗反应时间为12周,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625.,至治疗反应时间：达到完全/部分缓解的时间,For internal training use only,.,中位总生存时间达到57个月，9年生存率达到35%,据肿瘤大小显示的至总生存的Kaplan-Meler估计值,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10016),伊马替尼问世前，晚期GIST患者的中位生存时间

43、仅为19个月,For internal training use only,.,SD患者可获得与PR患者相似的总生存获益,SD:疾病稳定；PR:部分反应,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625.,生存率，%,初次给药后的时间（月）,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,For internal training use only,.,伊马替尼治疗的安全性良好,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625,For internal tr

44、aining use only,.,B2222研究小结,美国FDA罕见地仅靠B2222这样一个II期试验数据就批准伊马替尼的晚期一线适应症 奠定了伊马替尼治疗转移性/不可切除GIST的标准一线地位 84患者临床获益（CR+PR+SD）,中位生存时间长达57个月 确认伊马替尼400mg/d为起始治疗剂量 伊马替尼治疗的安全性良好,Charles D.Blanke,et al. J Clin Oncol 2008,26:620-625,For internal training use only,.,伊马替尼治疗GIST临床试验,伊马替尼在转移性或无法切除GIST患者中的疗效数据： B2222 M

45、eta-GIST 伊马替尼辅助性治疗在KIT阳性GIST可切除患者中的疗效数据： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,EORTC62005研究设计,1.Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Lancet 2004, 364, 11271134. 2. J.R. Zalcberg et al. / European Journal of Cancer 41 (2005) 17511757.,主要终点：PFS 次要终点：OS, RR, 安全性,中位随访时间25个月,For

46、internal training use only,.,EORTC62005研究PFS：800mg/d组优于400mg/d组,1.Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, et al. Lancet 2004, 364, 11271134.,For internal training use only,.,S0033研究设计,J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32,主要终点：PFS， OS,中位随访时间54个月,For internal training use only,.,S0033研究PFS和OS：两组间无统计学差异,PFS

47、,OS,For internal training use only,.,EORTC 62005 和 S0033基因分析,1. Eur J Cancer. 2006 May;42(8):1093-103. Epub 2006 Apr 18. 2. J Clin Oncol 26:5360-5367.,For internal training use only,.,EORTC 62005 和 S0033研究结果分析,PFS： EORTC 62005研究显示，800mg组的PFS优于400mg组1。 S0033研究显示, 两组PFS差异无统计学意义2。 外显子9突变患者的高剂量治疗获益： EOR

48、TC 62005研究显示，外显子9突变患者从800mg组治疗获益优于400mg组4。 S0033研究显示, 外显子9突变患者未能从800mg治疗更多获益5。 随后基于这两项研究进行了一项Meta分析，对晚期GIST伊马替尼的剂量优化进行了进一步分析3。,Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1751-7. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32 J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1247-53 4. Eur J Cancer. 2006 May;42(8):1093-103. Epub 2006 Apr 18

49、. 5. J Clin Oncol 26:5360-5367.,For internal training use only,.,Meta-GIST 研究设计,OS:总生存；PFS:无疾病进展生存 1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. A

50、bstract 3272.,US组间SWOG S0033研究：OS和PFS是主要终点1，2 EORTC62005研究：PFS是主要终点3,For internal training use only,.,.,92,PFS: 800mg/d能小幅而显著提高PFS OS : 两个剂量组无差异,高剂量治疗的PFS和OS未能获益，伊马替尼400mg是转移性或不可切除GIST的标准治疗,For internal training use only,400mg治疗进展后增加剂量至800mg，仍有约1/3的患者获益,晚期GIST 随机分组 400mg/d，进展后转到800mg/d 800mg/d (400m

51、g bid),R,400mg/d,800mg/d,N=133,N=117,2.3,27.1,59.4,1.1,3,28,84,1. Eur J Cancer. 2005 Aug;41(12):1751-7. 2. J Clin Oncol. 2008 Feb 1;26(4):626-32,For internal training use only,.,外显子9突变患者可从高剂量治疗获益,外显子9突变的患者提高剂量到800mg/d： 能提高PFS 未能改善OS,P=0.017,P=0.15,For internal training use only,.,Meta GIST研究小结,转移性或不

52、可切除GIST的标准治疗：伊马替尼400mg； 400mg治疗进展后增加剂量至800mg，仍有约1/3的患者获益 Exon 9 突变转移性或不可切除GIST患者能从初始剂量伊马替尼800mg更多获益,95,For internal training use only,.,伊马替尼治疗GIST临床试验,伊马替尼在转移性或无法切除GIST患者中的疗效数据： B2222 Meta-GIST 伊马替尼辅助性治疗在KIT阳性GIST可切除患者中的疗效数据： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究设

53、计,DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104.,伊马替尼（400或800 mg/d）,随访 OS,安慰剂 （治疗1年）,伊马替尼（400 mg/d，治疗1年）,疾病复发,R0切除后原发性GIST患者 (N=713) GIST3cm 注册之前14-70天内进行手术 KIT-阳性GIST 未接受过伊马替尼治疗 既往未接受过辅助治疗,疾病复发,主要终点：原发GIST切除后患者的RFS 次要终点：OS、安全性,中位随访时间：19.7个月,For internal training use only,.,DeMatteo RP et al. Lancet.

54、2009;373:1097-1104.,目的,主要研究终点 原发GIST切除后患者的RFS 次要研究终点 比较OS 辅助治疗的安全性/有效性,治疗,伊马替尼 400mg/d：1年,入选标准,GIST3cm 注册之前14-70天内进行手术 KIT-阳性GIST 未接受过伊马替尼治疗 既往未接受过辅助治疗,ACOSOG Z9001研究终点、干预方法和入选标准,For internal training use only,.,患者特征,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For internal training use only,.,患者特

55、征（续）,R0，显微镜下边缘阴性；R1，显微镜下边缘阳性。,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For internal training use only,.,中位随访时间：19.7个月,1年RFS（95% CI）： 伊马替尼：98%（96100） 安慰剂：83%（7888） HR = 0.35（0.220.53） P0.0001,事件发生率： 伊马替尼：8.4%（30） 安慰剂：19.8%（70）,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001研究RFS,For

56、 internal training use only,.,结果显示，对于不同肿瘤大小的患者，与安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗均能显著延长RFS（p值均0.05） 2年时，肿瘤直径10cm患者从伊马替尼治疗中获得的生存获益最大。,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,ACOSOG Z9001研究：不同肿瘤大小的RFS,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究：显著提高RFS,DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.,For intern

57、al training use only,.,ACOSOG Z9001研究：OS,伊马替尼辅助治疗组和安慰剂组之间的OS无统计学差异 安慰剂组的进展后的交叉是导致安慰剂组患者生存明显延长的原因。 更长期的随访可能显示更长的OS,For internal training use only,.,ALT，谷丙转氨酶；AST，谷草转氨酶。,ACOSOG Z9001研究：安全性/耐受性,For internal training use only,.,ACOSOG Z9001研究小结,患者人群：胃肠道间质瘤完整切除术后，肿瘤直径 3cm的患者 治疗方法：伊马替尼辅助治疗1年。 研究主要结果： 1年时伊

58、马替尼组的无复发生存率为98%，明显高于安慰剂组的83%(p0.0001)。 伊马替尼的安全性和耐受性非常好。 FDA据此研究加速批准了伊马替尼辅助治疗的适应症,For internal training use only,.,伊马替尼治疗GIST临床试验,伊马替尼在转移性或无法切除GIST患者中的疗效数据： B2222 Meta-GIST 伊马替尼辅助性治疗在KIT阳性GIST可切除患者中的疗效数据： ACOSOG Z9001 SSGXVIII/AIO,For internal training use only,.,伊马替尼治疗12个月,一项开放性III期研究，中位随访时间54个月,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机化分配 1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）R1切除或肿瘤破裂,Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.,N=400,SSGXVIII研究设计,For internal training use only,.,HPF = 高倍显微镜下的一个视野。 1. Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65