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1、化学与生物科学的桥梁，创新药物设计与开发，沈旭中国科学院上海药物研究所，一、概述药物(Drugs ) : chemicalsthatpreventdiseaseorassistantinrestoringhealthtodiseasedindividuals .药物化学(medicinalchemistry ) : branchofsciencethatproid esthesdrugseitherthroughdiscoveryorthroughdesign .古代：经验(神农尧百草) 2世纪前：天然产物改造前世纪：化学合成现代药物化学：“多学科协同作战”，药物发展的历史概况对人体正常和异常

2、功能的认识非常落后，无法为理解药效提供最低限度的基础知识的云同步，将疾病与死亡神圣，用专制的教条处理。 临床实践多服从权威，忽略明显事实，1765年Lind发现金鸡纳树皮(cinchona bark )能治疗疟疾，为此制定了治疗方案。 但是，在1804年约翰逊主张这个方案不安全，只有退烧后才能使用，因此他建议在疟疾发病的早期用大量的甘汞(氯化亚汞)治疗这一致命方案已经4.0年使用。 制定所谓的“科学”治病的尝试不断进行，但往往比单纯的经验方案差。 Jame Gregory (1735-1821 )提出了出血、催吐(使患者呕吐)、泻药直至病情受压的对抗疗法(allopathy )。 很多患者死于

3、对抗疗法。 此类抗病一直维持到十九世纪开始，而Hahnemann提出了顺势疗法：同类疗法(like cures like )，毒药攻击药物的活性是通过稀释强化(activitycanbeenhancedbydiuton ) Hahn ann使药物达到110 这种药物浓度相当于在海王星大小的容器内只有一个药物分子。 医用药物(Drug in Medicine )、药物是多年治病的主要手段，相当长时间天然产物(主要是植物)在治病中发挥着主导作用，直到1920年，合成化合物治病的现代制药工业才开始。 目前，天然物仍然是药物的主流，但许多药物是合成药物。 这些个药物遵循同一药理学原理，近年来抗体、酶催

4、化剂、调节蛋白(荷尔蒙激素、生长因子等)等生物技术制品已成为治疗制剂的另一来源。 尽管这些个生物技术药物的生产方法与化学药物不同，但他们遵循相同的药理学原理。 基因和细胞治疗还处于“发展”阶段，他们将成为药物研究的新引导人。 主导人工基因设计传递调控的基因导入细胞球原理与传统药物不同，遵循新的药理学原理。 这不是本课程的内容。 几个世纪以来，人们花费了很多精力从草药中寻找治病的药物。 随着十九世纪、分析和合成化学的发展，药物研究发生了重大变化，部分生物碱被提纯，合成了乙酰水杨酸类(acetylsalicylic acid，阿司匹林)等简单有机分子。 但是，真正的现代药物的历史必须在20世纪30

5、年代开始使用氨基磺酸药物进行抗菌。 今天，相当一部分疾病可以用化学药剂治疗细菌和真菌感染、肺炎、胃肠炎和心血管病，部分癌症和部分白血病。 在2.0世纪初，医生必须记住所有药物的性能，今天没有人记得所有药物的特性。 目前治疗疾病的药物约有60008000种。 药物发现的历史能够追溯到太古时代，公元前2100年，亚美尼亚人用粘土做成药片治疗疾病，他们在楔形文字写了两栏型的建议书。 在荷马时代的希腊，医生用白藜芦醇和菜豆汤治病。 压电石英药物之父希波克拉底(Hippocrates，公元前460-前370年左右)用油和香草汤治疗疾病加林(Galen，古希腊名医和医学作家、解剖学家、内科医生)。 他的理

6、论奠定了欧洲医学的基础直到文艺复兴期)用同样的方法治疗疾病。草药的药用性质和毒性逐渐被认识到。 普鲁塔克(普鲁塔克，古希腊传记作家，哲学家)。 他所写的希腊罗马名人的比较列传，莎士比亚在古罗马戏剧中使用过)马可奥里乌斯(Marcus Aurelius，罗马皇帝兼斯多葛派哲学家，121-180 )的军队士兵吃芜箐后全部死亡，芜箐里含有乌头碱。 在1.3世纪，威尼斯培养了第一批执业药师。 中世纪，人们开始根据从希腊诞生，发展为阿拉伯的方法选择中草药，在庭园中栽培中草药。 1635年，刘易斯三世在他的医生阿德老虎钳，成立了栽培香草的皇家植物园，进行药物理论和实践研究。 人们逐渐掌握了比较正确的草药治

7、疗方法，1882年法国颁布了药典，其中对5.2中药饮片的性质进行了说明。关于西药的发展历史、西药的发展历史，十九世纪的现代化学，特别是有机化学的发展历史拉巴(1743-1794，法国化学家、氧发现者)，奠定了现代化学的基础，化学迅速发展到十九世纪，特别是获得了分析化学和有机化学。 1845年Kolbe合成冰乙酸，1856年Berthelot合成甲烷，合成化学基础生药学(pharmacognosy )被大姨妈化学取代的目的不是从世界上大量的植物中寻找药物，而是从特定的药用植物中发现活性成分，从而发展了植物化学。 1803年，德意志执业药师Friedrich Sertrner从鸦片中提取吗啡，这是

8、首次获得的纯生物碱。 1816年，法国执业药师Pierre Pelletier从吐根树中提取了吐根盐化学基(emetine、催吐剂、祛痰剂、阿米巴剂)。 1819年Pelletier与同事Joseph Caventou合作，获得纯丝氨酸、咖啡因、奎宁，1820年，他们获得了皮质酸。 1828年获得尼古丁(nicotine )，1832年获得可卡因(codeine，从鸦片中提取的盐基质、镇痛、镇咳、催眠等)和阿托品(atropine )。 1875年，英吉利医生和植物学家威廉惠特灵用毛地黄治疗水肿，1799年Ferriar发现毛地黄对心脏病有治疗作用1860年Niemann发现分离可卡因，舌头麻

9、木1879年Von Arep皮下注射可卡因有麻醉作用，1884年Hall用于拔牙麻醉1885年Halstead用于研究神经封摇滾乐作用古代，毒扁豆(Calabar bean )被用来检查非洲人是否有罪，但吃完后呕吐，征兆被认为消失，被审判的人无罪。 1864年分离出了毒扁豆碱。 1875年，从麦角蘑菇中分离出了麦角黄酮(ergotinine )。 Bayer公司制药部门1888年上市止痛药乙酰残奥氨基二苯醚(非半胱氨酸)和第一种安眠药沙发，1899年上市消炎/止痛药阿斯匹林(aspirin，乙酰水杨酸类)。 1907年，Paul Ehrlich合成了香脂(salvarsan )，引入了化疗的概

10、念。 萨尔瓦多是治疗梅毒的特效药，Ehrlich于1908年获得诺贝尔医学奖。 Ehrlich(1854-1915 )德意志的细菌学家，他是跨入十九世纪和2.0世纪最伟大的药物学家之一，首次引进接纳体概念，改造化合物，开创了现代药物研究的新局面。 也介绍一下接纳体的工作。 为接纳体做出贡献的有ernard(1813-1878，法国大姨妈学家)、Pasteur(1822-1895，法国化学家、细菌学家)、Koch(1843-1910，德意志细菌学家、医学家、结核菌、霍乱弧菌发现者、1905年诺贝尔生理学医学奖)、lister (1885 ) 尽管发生了二次世界大战，制药工业依然在发展。 在188

11、9年巴黎世界博览会上，Basel制药厂展示了一系列药物：败血症耐受力药物、风湿病耐受力药物、洋地黄中毒和生物碱。 并且在国际上首次在制药工业上设立了像高等院校和研究所这样的研究部门。该模式非常有效，主导了2.0世纪的药物研究。 19001934年上市了一系列药物：抗寄生虫药、巴比妥酸(安眠药)、有机汞制剂(利尿)、高碘元素化合物(x光造影剂，诊断用)。 在云同步期间，发现了一系列内因性物质(endogenous ) :神经递质、维生素、胆固醇、荷尔蒙激素，所有化合物全部合成。 1933年，Mietzsch、Klarer、Domagk等发明了磺胺类抗微生物剂，大大降低了传染病死亡率，显示了药物研

12、究的新一代开始。 20世纪40年代是抗生素时代，抗生素的发展超过了磺胺药物，典型的代表是青霉素、抗四环素、链霉素，肺结核危害人类的历史已结束。 发明了治疗这其间、心血管病、抗真菌感染和部分癌症、抗炎药物的2.0种类以上的药物。 1950年代是精神药物时代。 1950年发现镇静剂氯丙嗪1954年发现安定药平稳1960年，另一种安定药安眠宁(chlordiazepoxide，甲氧苄啶)第一个苯二氮卓类类被发现。 1960年发现了抗抑郁药单胺氧化酶(monoamine oxidase )阻化剂和甲丙隆，人们终于有了抗精神分裂症和抗抑郁药。 19501960年代的发展虽然比较缓慢，但激动人心的领域是心

13、血管药物。 1952年发现利福平，1960年发现降血压药甲基多巴(methyldopa )。 六零年代末7.0年代初相继发现心血管药物的黄金时代b接纳体受体阻滞剂、钙拮抗剂、抗高血压药。 可以治疗和联特罗尔的疾病有霍乱、白喉肺炎、丹毒、麻疹、流行性脑脊髓膜炎、百日咳、疫病(pertussis ) 风湿热、猩红热、天花、葡萄球菌败血症、亚急性细菌心内膜炎、肺炎、肺炎、肺炎、肺炎、肺炎、肺炎等。 伤寒(typhoid fever )维生素缺乏(vitamin deficiency )无根本解决方法的疾病、可缓解的疾病、哮喘(asthma )糖尿病(diabete )心脏病(hert disease

14、 )精神分裂症(schizophrenia ) 是艾滋病(AIDS )老年性痴呆(Alzheimers disease )关节炎(Arthritis )癌症(cancer )硬化症(cirrhosis )感冒病(common cold )生殖疱疹性咽峡炎(genital herps )亨廷顿流行性感冒(influenza )多种硬化症(multiple sclerosis )帕金森症(parkinsons disease )肺部纤维化(pulmonary fibrosis )老龄问题(Senility，geriatrin )是一种根本无法解决的疾病发现住在柳树里的人不容易发烧。 1763年6月

15、2日，英吉利牧师爱德华斯通在伦敦皇家学会说，他考虑用柳叶皮降温。 与会者认为合理，用秘鲁金鸡纳树皮泡茶，树皮与金鸡纳树皮有相同苦味。 烙印(imprint )学说实际上是金鸡纳树皮和柳皮不同的烧烤，金鸡纳树皮下降的是疟疾烧烤。 当事人不能分辨疟疾和普通的发热。 烙印(imprint )学说推测柳皮能够治疗风湿，是因为“柳枝具有柔软的伸展性”。 1829年，执业药师的H Leroux(Vitry-le-Francois )从柳树中分离出了沙利嗪(salicin )，实际上是水杨酸类糖，但从绣球花属的矮灌木花中也分离出了同样的物质。 Paenstecher (瑞士)、Cahour (法国)、Pro

16、cter (美国)将水杨酸变为醛，水杨酸类。 1853年，法国的斯管桁架布尔的Gerhardt将沙利嗪转换为乙酰水杨酸类。 1853年，有一位小盆友患类风湿性关节炎，服用水杨酸钠后高烧和关节痛消失。1893年，拜尔公司的Felix Hoffman首次完全合成乙酰水杨酸类，大量生产乙酰水杨酸类的历史开始了。 乙酰水杨酸类给予了商品名阿司匹林。 二战后，贝叶尔公司失去了阿司匹林的所有权。 1983年，全世界生产阿斯匹林3万吨，制作了750亿片阿斯匹林药片。 偶尔被发现，产生了魔法药。 有时药物的副作用会发现好药，伟哥就是典型的例子。 2020年7月1.0星期五，1.7，第一阶段是古代传统医学的积累，发现了用“神农尧百草”方法治疗疾病的药物，可以直接以人体为筛选模型，从自然段发现药物。 我国传统中药饮片在这样发展的第二阶段1.9世纪末2.0世纪初，采用传统的化