胡-药动药效学研究与抗菌药物临床合理使用.ppt

1、药动/药效学研究与抗菌药物临床合理使用,胡瑞成 2007.03.27,用药剂量,体循环中药物浓度,作用位点药物浓度,毒性,疗效,转运常数 K12 K21,分布于组织 中的药物,药物的体内处置过程,消除(Ke),Cl=Ke/C,药效学 (PD),药动学 (PK),吸收Ka,药理效应,代谢,临床反应,排泄,PK/PD的研究内容,PK 研究机体对药物的作用 吸收、分布、代谢清除 PD 研究药物对机体的作用,剂量对药效的影响,药物对临床疾病的效果 PK/PD 将剂量时间浓度效应的关系联系在一起研究,血浓度,有效浓度,峰浓度（Cmax）,时间（t）,AUC,Tmax,血药浓度与时间曲线图,时间,血药浓度

2、与时间曲线图,浓度,效应,浓度,药物效应与浓度曲线图,conc,effect,effect,time,time,conc,Pharmacokinetics DoseConc.vs.time,PK/PD DoseEffect.vs.time,Pharmacodynamics Conc. Effect,PK/PD研究示意图,基本参数,与吸收相关的PK参数 吸收速率常数（Ka） 生物利用度（F） 达峰时间（Tmax） 血药峰浓度（Cmax）,与分布有关的PK参数,表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类

3、，大环内酯类体内分布广泛 血浆蛋白结合量（Dp）,与代谢和排泄有关的参数,消除半衰期（t 1/2） 消除速率常数（Ke） 清除率(Cl),PD参数 药效学指标,体 外：1.MIC/MBC（最低抑/杀菌浓度） 2.杀菌曲线 3.联合药敏试验 4.PAE(抗生素后效应) 体 内：1.ED50（半数有效量，动物） 2.人体有效（率） 体内外综合：血清杀菌滴度,PK/PD综合参数药动学与药效学关系,药动学与药效学综合参数,AUC/MIC (AUIC) C max/MIC TMIC PAE,PK/PD参数与临床用药,根据PK/PD参数的特点 将抗菌药物分为3类,第一类：时间依赖型 -内酰胺类 (青霉素类

4、、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环、万古 在 MIC4-5 倍时,杀菌率即处于饱和 杀菌范围主要依赖于接触时间 血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数,第二类：浓度依赖型 有持续的后效应 氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑 投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大 24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数,第三类：与时间有关但 t1/2 or PAE长 头孢曲松 t1/2 8h,因此在临床设计给药方案时,是非常重要的依据,TMIC： 血药浓度超过MIC的维持时间 TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间比值,抗菌药合理应用的

5、药效学考虑时间依赖型的抗生素,TMIC,给药间隔,抗菌药合理应用的药效学考虑时间依赖型抗生素,-内酰胺类 血药浓度高于 MIC 的时间是最主要参数 给药间期并不需要都超过MIC TMIC30-40% 起效 TMIC 40-50% 保证有效的细菌清除,不同Cefedinir给药方案比较,conc,0 2 4 6 8 10 12 14 Time,MIC 0.016g/ml,Cefedinir给药方案,美罗培南不同给药方案比较,*2003年中国十家医院革兰阴性菌耐药监测,浓度依赖型抗菌药物 氨基糖苷类、氟喹诺酮类 主要评价参数： AUC0-24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC,浓度依赖型抗菌药

6、物及评价参数,浓度依赖型抗菌药物评价参数,喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药,浓度越高,病原菌清除越快,细菌产生耐药的可能性越小,最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC,良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效,浓度依赖型抗菌药物评价参数,PK/PD研究对氨基苷类抗菌药物给药方案的指导意义,氨基糖苷类日剂量单次给药,优点：提高抗菌活性,氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素， 其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关 在日剂量不变情况下,单次给药可获得比多次给药更高的Cmax,使Cmax/MIC值增大明显提高抗菌活性和临床疗效 注意Cmax不得超过最低毒性剂量 Moore RD. et al.

7、 J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98,优点：降低耐药性发生,日剂量单次给药提供相对高的药物浓度,此时氨基糖苷类杀菌效应更佳 日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间降低产生钝化酶的可能性,氨基糖苷类日剂量单次给药,肾皮质对氨基糖苷的摄取具饱和性,血浓度高与近曲小管吸收无线性关系,相同日剂量单次给药Cmax相对较高,但肾皮质对药物摄取无明显增加,一日多次或持续静点时,尽管血峰浓度较低,但维持时间长,有较多药物被肾皮质摄取,造成蓄积中毒,优点：降低肾毒性,氨基糖苷类日剂量单次给药,耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液所致,其次是接触时间长 短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳