多发性骨髓瘤诊治概述

1、多发性骨髓瘤诊治建议 基于危险分层的个体化治疗,Kyle, R. A. and Rajkumar S. V. Blood 2008;111:2962-2972,诊断及预后评估,临床 表现,形态学 （细胞、 组织）,免疫学 （免疫组化、 流式）,细胞 遗传学,基因学,完善诊断体系 准确预后评估,MM诊断体系,血液 生化,危险分层,常规诊断：WHO 国际MM工作组（IMWG）,需要的基本检查,Slim CRAB,免疫固相电泳（IF）,影像学,X线,脊柱，胸廓，骨盆，颅骨，肩，肱骨和股骨传统放射影像学检查,PET-CT MRI,影像学,MRI评估髓外浆细胞瘤和疑似骨髓压迫 PET-CT在探测活动的骨

2、骼病灶和/或骨髓受累方面具有较高的敏感性与特异性,Rajkumar SV. Cecil Textbook of Medicine,24th Edition 2011 Rajkumar SV. Dispenzieri A.Abeloffs Clinical Oncology,4th Edition 2009,患者预后评估,Durie-Salmon分期 ISS分期 细胞遗传学 常规细胞染色体分析 FISH检测某些常见异常染色体易位 血清游离轻链,Durie-Salmon分期,ISS分期,影响MM的主要预后因素,R-ISS分期,2015年IMWG 发布 结合了ISS、CA和LDH 11个国际临床试验

3、中3060例患者的汇总分析,国际分期体系(ISS)及修改的国际分期体系(R-ISS),多发性骨髓瘤专家组建议的MM预后分期体系,中国多发性骨髓瘤诊疗指南（2015年修订） 中华内科杂志2015年12月第54卷12期,NCCN 2013 MM诊断体系,NCCN. Clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma. v.1.203.,细胞遗传学FISH,常规染色体分析 FISH检测 IgH重排：涉及14号染色体的异常，需进一步检测其伴侣染色体 1q扩增 13q缺失 17p缺失,细胞遗传学FISH,MM患者,17p13 缺失 29.

4、2% 1q21 扩增 13.8% 13q14 缺失 27.7% 14q32 重排 16.9%,相关性,FISH检测对MM分层及预后评估研究,疾病临床特征,细胞遗传学,常规染色体核型分析,间期荧光原位杂交 （FISH）检测,He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 2012.,FISH技术检测了195例初发/复发MM患者骨髓细胞的克隆性染色体畸变,首先总结分析了最早进行检测并有完整数据的65例患者,FISH检测结果与患者PFS的相关性,FISH分层患者PFS分析,硼替佐米治疗组,传统方案治疗组,He JS, Cai Z, et al. Am J Med Sci. 20

5、12.,未检测到染色体异常患者的OS优于具不良染色体核型的患者,FISH分层患者OS分析,传统方案治疗组,硼替佐米治疗组,血清游离轻链,采用免疫比浊法检测血清中游离及轻链； 血清游离轻链正常范围：3.3-19.4 mg/L 血清游离轻链正常范围：5.71-26.3 mg/L 血清游离轻链/正常范围：0.26-1.65； 明确诊断：在诊断困难及疾病早期患者，尤其在肾功能不全的患者； 评估疗效，监测病情； 评估疾病预后。,血清游离轻链,Kaplan-Meier方法分析不同rFLC OS，PFS比较,Hong P, Cai Z, et al. ASH Annual Meeting Abstracts

6、 Nov 2012; 120: 4999.,采集212例患者的血清检测sFLC水平 其中对44例初治且资料完整的患者进行了整理分析,中位随访时间15个月,多发性骨髓瘤预后,Rajkumar SV et al. Blood 2011;118:3205-3211,Ressell SJ et al. Lancet Oncology 2011,诊断步骤,1、根据WHO或IMW的标准诊断多发性骨髓瘤 2、患者疾病预后评估 患者年龄、ECOG评分 D-S分期 ISS分期 R-ISS分期,需要做的检查,骨髓：常规细胞学，流式细胞学，活检+免疫组化， 常规染色体； FISH（5ml以上骨髓液）。 生化：Ig，

7、蛋白电泳，轻链，24h尿轻链，2-MG，LDH，CRP等； 血、尿免疫固相电泳； sFLC（我院即将开展）。,我院已开设球蛋白异常专科门诊，方便筛选及鉴别诊断！,治 疗,症状性骨髓瘤的治疗,选择方案的原则,随机临床试验 临床获益的证据：总生存或生活质量 评估预后（基于危险分层的治疗） 毒性、是否便利 经济,选择方案的原则,避免在标危患者中使用未经证实的治疗方案 有两大治疗思路：治愈vs控制 治愈- 试图达到治愈效果的疗法 控制- 长期控制病情，提高生活质量的疗法 考虑患者意愿,基于危险分层在标危患者中使用温和的治疗,新药时代对MM诊治的要求,准确的诊断； 具有指导意义的预后评估； 合适的治疗选

8、择：基于患者预后的个体化治疗选择； 准确完整的疗效评估。,何时治疗骨髓瘤,Not CRAB but now SLiM CRAB S 60%骨髓浆细胞 Li 游离轻链I/U100 M MRI1处5mm局灶性骨质破坏 C 血钙升高 R肾功能欠佳 A贫血B骨痛,请在此处添加标题,请在此处添加副标题,“超高危SMM”应被诊断为活动性MM，一旦确诊，这些患者应该按照初治MM接受治疗,活动型 MM,治疗,BMPC60% 2-3% 的患者,是 多达15%的患者,是 多达15%的患者,无CRAB, 但是 BMPC10% 和/或 M 蛋白 30 g/L,BMPC10%,BMPC10%*,iFLC/uFLC100

9、,否,WbMRI 1局灶性损害,否,SMM,高危MGUS,观察,活动型 MM,活动型MM,Dispenzieri 2013. Blood 122:4172-80,请在此处添加标题,请在此处添加副标题,症状性骨髓瘤患者的治疗,支持治疗,初始 治疗,巩固治疗,维持治疗,疾病复发 治疗,适合移植患者,不适合移植 患者,巩固/维持/持续治疗,治疗顺序,诱导治疗,巩固治疗,一线治疗,巩固后治疗,维持治疗,挽救治疗,复发,传统,VAD DEX,SCT,观察 Prednisone Thalidomide,临床试验等,Thal/Dex Rev/Dex Cyclo/vel/dex VD RevVel VTD,新

10、药,SCT VD/VRD MPT? VMP?,Nothing Thalidomide? Bortezomib? Lenalidomide?,Bortezomib Lenalidomide Thalidomide Carlfilzomib Pomalidamide Elotuzumab HDAC Bendamustine,据危险分层选择治疗方案,高危、中危、标危分层方法意见尚未统一,诱导治疗：年龄65岁或适合自体干细胞移植者,BD：硼替佐米+地塞米松 PAD：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 BTD：硼替佐米+沙利度胺+地塞米松 BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地

11、塞米松 TAD：沙利度胺+阿霉素+地塞米松 TCD: 沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松 TD：沙利度胺+地塞米松 VADT：长春新碱+阿霉素+地塞米松沙利度胺,年龄65岁或适合自体干细胞移植者,治疗34个疗程，达到部分缓解（PR）及更好疗效者，可进行干细胞动员采集,诱导治疗：年龄65岁或不适合自体干细胞移植者,MPV：马法兰*+强的松+硼替佐米 MPT：马法兰+地塞米松+沙利度胺 PAD ：硼替佐米+阿霉素+地塞米松 BCD：硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松 TCD: 沙利度胺+环磷酰胺+地塞米松 MP：马法兰+强的松 TD：沙利度胺+地塞米松 DVD：脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松 VAD：阿霉素

12、+地塞米松长春新碱 M2：环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松,年龄65岁或不适合自体干细胞移植者,治疗持续至直至获得PR及以上疗效,巩固治疗,自体干细胞移植： 自体干细胞移植可提高缓解率，改善患者总生存和无事件生存，特别是高危患者获益更明显；肾功能不全及老年并非是移植的禁忌证； 尽管在复发时移植（作为挽救治疗）的总生存与早期移植相似，但建议诱导治疗后直接进行大剂量化疗及干细胞移植； 原发耐药或对诱导治疗耐药患者可将自体干细胞移植作为挽救治疗策略；如需进行双次移植，可在第一次移植后6个月内进行。 非移植： 含硼替佐米的方案24个疗程巩固治疗 原方案24疗程。,支持治疗,骨病 高钙血症 肾

13、功能不全 贫血 感染 凝血/血栓 高粘滞血症,骨病的治疗,使用口服或静脉双膦酸盐：包括氯屈膦酸、唑来膦酸或帕米膦酸二钠应用于所有活动性MM的患者，静脉制剂使用时严格掌握输注速度； 有长骨病理性骨折、脊柱骨折压迫脊髓或脊柱不稳者可行外科手术治疗； 低剂量放疗（1030Gy）可以作为姑息治疗，用于不能控制的疼痛、即将发生的病理性骨折或即将发生的脊髓压迫；在干细胞采集前，避免全身放疗。,高钙血症的治疗,水化、利尿：如患者尿量正常，日补液2000 3000mL；保持尿量1500mL/d； 使用双膦酸盐； 糖皮质激素和（或）降钙素。,肾功能不全的治疗,水化、利尿，以避免肾功能不全；减少尿酸形成和促进尿酸

14、排泄； 有肾功能衰竭者，应积极透析； 避免使用非甾体消炎药； 避免使用静脉造影剂； 并非是移植的禁忌证； 长期接受双膦酸盐治疗的患者需监控肾功能和口腔状况。,疗效评估,疗效评估标准,中国MM的疗效评估标准,欧洲骨髓移植协作组 （EBMT）的疗效标准,国际骨髓瘤工作组 （IMWG）的疗效标准,完全缓解（CR） 部分缓解（PR） 微小缓解（MR） 疾病复发和进展（PD）,严格意义的CR CR 非常好的部分缓解（VGPR） 疾病稳定,EBMT的疗效标准,EBMT的疗效标准,IMWG的疗效标准,IMWG的疗效标准,IMWG的疗效标准,*至少符合以下一项与基线值相比升高25%,IMWG的疗效标准,Depth of CR,-IF CR - sCR -Immunophen