临床药理教学资料药品不良反应监测与药物警戒

1、1,临 床 药 理 学Clinical Pharmacology,药 理 教 研 室 龚 新 荣,2,药品不良反应监测与药物警戒,3,第 一 节,药品不良反应 的定义和分类,4,一、定义,1.药品不良反应 (Adverse drug reaction，ADR) 药物在正常用法和用量时出现的非期望的有害反应。 不包括治疗失败、药物过量、药物滥用、用药差错。 2.药品不良事件 (Adverse drug event，ADE) 包括ADR、标准缺陷、质量、用药失误、药物滥用。,5,药品、保健品批准文号格式：,药品： 国药准字+1位字母+8位数字 国药试字+ 1位字母+8位数字 如：国药准字H（Z或S

2、）20010035 保健品： 国食健字G年份+4位数字国食健字G20052143 国食健字J年份+4位数字（进口）： 国食健字J20110025 卫食健字（1997）第1005号 卫食进字（2000）第0009号（进口）,6,二、分类,（一）传统分类： A型反应： 与药物剂量有关，可预测。 B型反应: 与剂量关系不密切，难预见 。 C型反应： 与药理作用无关，长期用药、潜伏期长、无明确时间关系。 背景发生率高、用药史复杂、机制不详。 如非那西丁和间质性肾炎；氯喹和视觉毒性。,7,A、B型不良反应比较,A型反应过敏反应特异质反应 剂量 有关 低/正常 正常 持续时间 短 不定 不定 遗传性 否

3、可能 肯定 代谢酶功能 正常 正常 缺陷 皮试-+- 肝功能 ？ 正常 正常 家族性 无 无显著 种族性无 无有 动物实验 易 难 难,8,（二）根据不良反应的性质分类：,1.副作用（Side effect） 2.毒性作用（Toxic effect） 急性毒性(Acute toxicity) 慢性毒性(Chronic toxicity) 3.后遗效应（After effect） 4.首剂效应,9,5.继发反应,6.过敏反应 （Hypersensitive reaction） 7.特异质反应 （Idiosyncratic reaction） 8.依赖性 9.停药综合征,10,10.致癌作用（Ca

4、rcinogenesis）,测试致癌的实验方法： 1.长期体内试验： 临床观察、流行病学研究 2.短期体外试验： 测试代谢物和DNA共价结合的能力 药物对染色体的损伤能力 致突变试验 哺乳动物细胞培养观察肿瘤生成,11,药物致癌作用机理,12,具有致癌作用的药物,抗肿瘤药物 其它类药物 阿霉素 氯霉素 苯丁酸氮芥 氯仿 环磷酰胺 己烯雌酚 柔红霉素 甲硝唑 美法仑 呋喃妥因 丝裂霉素 呋喃西林 丙卡巴肼 非那西丁 链左星 苯妥因钠 尿嘧啶、氮芥,13,11. 致畸作用 （Teratogenesis）:,a.引起发育细胞或组织发生改变 b.引起不同类型的病理性异常 c.引起局部形态发生异常、影响

5、功能成熟或引起生长和分化异常 d.最终导致胎儿畸形,14,有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常：,可逆性异常：新生儿正常 不可逆性异常： a.少数胎儿出生前死亡 b.大多出现功能异常： 功能异常：内分泌、免疫系统、大脑、其他器官。 结构异常：发育异常。,15,唇裂,16,海豹肢,17,18,19,20,妊娠期和药物致畸的关系,21,已证实或高度怀疑有致畸作用的药物：,氨蝶呤钠、雄激素类、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴肼、孕酮类、沙利度胺（反应停）、丙戊酸钠,22,12.致突变作用（Mutagenesis）,a.生殖细胞突变： 可致遗传缺

6、陷： 显性、隐性性状。 b.体细胞突变： 可致恶性肿瘤 抗癌药烷化剂、咖啡因,23,（三）WHO关于不良反应分类(1991.9)：,副反应（side effect） 不良事件 (adverse event/adverse experience) 不良反应（adverse reaction） 意外不良反应 （unexpected adverse reaction ） 信号（signal）:可疑不良反应,24,（四）药品不良反应的新分类,A类、B类、C类、D类、E类、F类、G类、H类、U类等9类。,25,三、不良反应发生的原因,（一）药物方面因素 剂量、剂型、质量、选择性、作用延申、附加剂。,26

7、,（二）机体方面因素,1.种族差别 特异反应性： 乙酰基转移酶数量差异： 异烟肼代谢：白种人引起神经炎 黄种人引起肝损害。 G-6-PD缺乏 环氧化物酶缺乏：超敏反应综合征 谷胱甘肽转移酶缺乏：氟烷引起肝损害,27,2.性别,女性较高： a.对地高辛、肝素、卡托普利的全身反应。 b.保泰松、氯霉素引起的粒细胞减少症 c.氯霉素引起的再障。 4.未明原因： 智利、北欧妇女用避孕药易引起胆汁淤积性黄疸。 男性较高： 药物性皮炎,28,3.年龄,4.个体差异 5.病理因素 6.其他,29,（三）其他因素,给药途径、联合用药、用药时间。,30,第二节,药品不良反应 监测方法和报告系统,31,简介：,始

8、于20世纪60年代。 “世界卫生组织国际药物监测合作中心”，简称乌普萨拉监测中心（UMC）。 我国于1998.3月加入该组织。,32,一、药物不良反应监测方法,1.病例报告和病例系列 2.自愿呈报制度 3.安全分析趋势 检查出现某种ADR的病人中使用某种药物的趋势，推测发生ADR原因。 检查某种疾病发生趋势，是否由ADR造成，趋势是否相符。,33,4.病例对照研究,为回顾性研究。 分为患病组和对照组(未患某病) 要有很好的设计和正确的解释。 优点：能迅速进行、费用不高。 缺点：易出现资料偏差，资料不全时难以选择对照。,34,注意的问题：,1.正确选择所要研究的因素。 2.病例的选择。 3.对照

9、组的选择。 4.资料的收集。 5.资料的分析（即进行相关检验）。 6.结果的解释。 如在1966-1967年对己烯雌酚的研究。,35,5.队列研究,（1）回顾性研究 将发生特定反应者分为： 用药组和未用药组 可分析、确定药物最常见的不良反应、发生率及促进因素。,36,（2）前瞻性研究：,对预先设定的用药和不用药人群进行观察、比较。其优点： 可收集的所有资料、可持续随访、相对和绝对危险度可估价、假设可产生，亦可检验。 缺点： 不能发现罕见的ADR、若ADR发生率低需扩大人群或延长时间、费用高。 西米替丁：1976年在英国上市，1978年开始监测，用药者9928，对照者9351。,37,6.Met

10、a分析法,对具有相同研究目的、多个独立研究结果进行系统的、定量的合并与综合。 是对文献资料的再分析。 通过综合多个研究结果，提供一个量化的平均效果或联系。,38,二、药品不良反应监测报告系统,1.自愿（发）呈报系统 （1）正式自发呈报系统： 美国食品药品管理局（FDA）： 1962、医药工业公司呈报 英国药物安全委员会（CSM）： 1964、医生、“黄卡系统”。 澳大利亚药物评价委员会： 1964、医生、“蓝卡系统”。,39,（2）非正式自发呈报系统： 医药期刋杂志。延误时间较长。,40,2.集中监测系统,在一定时间、范围内根据研究目的的不同，进行病源性、药源性监测。 重点医院监测 重点药物监

11、测 主要对新药监测，可发现未知的、或非预期的ADR。 3.记录联结： 发现与药物有关的事件。 4.记录应用 在一定范围内研究每个病人的所有资料，提供没有偏差的抽样人群。,41,三、药品不良反应报告程序,1.报告人 2.一般为实行逐级、定期报告制度。 3.报告时间 药品不良反应/事件报告表季报、15日（新的或严重的）、及时（死亡、群体性）。 药品生产企业： 药品不良反应/事件报告表年报 进口药：5年内每年汇总报告1次 5年后每5年汇总报告1次,42,四、不良反应报告范围,新药（含首次进口5年内药）： 全部ADR 非新药：新的或严重的ADR,43,五、药品不良反应报告表的填写,药品不良反应/事件报

12、告表,44,第三节,药品不良反应因果关系 评定依据及评定方法,45,一、评定依据,1.时间相关性 2.文献合理性 3.撤药结果 未采取措施就改善 采取措施后症状改善 采取措施症状未改善 4.再次用药结果 5.影响因素甄别,46,二、评定方法,（一）微观评价方法 个案因果关系评价。 1.肯定 符合合理的时间顺序。 测得药物浓度获得证实。 符合被怀疑药物的反应特点。 停用改善，再用发生。 不能由病人的疾病解释。,47,2.很可能,符合合理的时间顺序 符合被怀疑药物的反应特点 经停药证实，但未经再给药证实 不能由病人的疾病解释,48,3.可能,符合合理的时间顺序 可能符合，也可能不符合已知的反应特点

13、 可由病人的临床表现或已知药物反应特征解释,49,4.条件,时间顺序合理 与药物已知的不良反应不符 不能以疾病来解释 5.可疑 不符合上述各项标准。 反应很可能是由被怀疑药物以外的其它因素引起。,50,（二）宏观评价,应用流行病学的研究方法和手段探讨不良事件与药物之间的因果关系。 1.信号出现期 2.信号加强期 3.信号评价期,51,第四节,药品不良反应 和药源性疾病,52,药源性疾病,（drug-induced diseases，DID） 药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病，其实质是药物不良反应的结果。 决定因素： 药物 病人的状况（遗传、生理和病理变异）,53,一、药源性疾

14、病的分类,1.按病因分类 与剂量相关与否 2.按病理学分类 功能性、器质性 3.按量效关系分类 量效关系密切型、不密切型、 长期用药致病型、药物后效应型,54,4.按给药剂量及用药方法分类,与剂量有关反应 与剂量无关反应 与用药方法有关反应,55,5.按药理作用及致病机制分类,由药物作用增强或毒副作用所致的DID 与药理作用无关，主要由药物或病人异常所致的意外特异性DID 由于药物相互作用所致的DID 由于药物的杂质、异常性及污染所致DID,56,二、诱发DID的因素,1.不合理用药 2.机体易感因素 乙酰化代谢异常 G6PD缺陷 红细胞生化异常 性别 年龄,57,三、DID的防治,1.加强认

15、识，慎重用药 2.加强管理 3.加强临床药学工作 4.坚持合理用药 5.加强医药科普教育,58,第五节,药物警戒,59,一、概述,（一）药物警戒（pharmacovigilance,PV） 是与发现、评价、理解和预防ADR或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。 涉及ADR、不合格药品、药物治疗错误、缺乏有效性报告、对没有科学依据而不被认可的适应证用药、急慢性中毒病例报告、与药物相关死亡率评价、药物滥用与错用、药物与其他物质不良相互作用。,60,（二）PV的主要工作内容,早期发现未知药物的ADR及其相互作用。 发现已知药物ADR的增长趋势。 分析ADR风险因素和可能机制。 对风险/效益评

16、价进行定量分析，发布相关信息，促进药品监督管理和指导临床用药。,61,（三）PV的目的,评估药物的效益、危害、有效及风险，促进安全、合理、有效用药。 防范与用药相关的安全问题，提高用药安全性。 教育、告知病人药物相关的安全问题，增进涉及用药的公众健康与安全。 （四）PV的意义 完善药品监理法律法规体制。 引导ADR监测深入有效开展。,62,二、PV与ADR监测,两者区别： 1.PV不等于ADR监测 监测对象不尽相同 ADR监测合格药品，PV监测还包括不合格药物、药物及食物相互作用。 工作内容不尽相同 PV监测更全面，如用药失误、缺乏疗效报告、无充分科学并未经审核的适应证、急慢性中毒报告、死亡率

17、评价、药物滥用与误用。,63,2.PV与ADR工作本质不同,主被动不同 PV是ADR进一步的完善 PV使医务工作者对严重ADR更敏感 PV比ADR更系统、更全面、更科学,64,第六节,药物流行病学 在药品ADR监测中的作用,65,一、定义,是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。,66,二、药物流行病学的主要任务,1.药物上市前临床试验设计和上市后药物有效性再评价。 2.上市后对药品ADR或非预期作用的监测 3.国家基本药物遴选 4.药物利用情况的调查研究 5.药物经济学研究,67,三、药物流行病学的主要研究方法,1.描述性研究 通过描述与药物有关的事件在人群、时间、地区的频率分布特征和变动趋势；通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为分析研究打下基础。,68,2.分析性研究,队列研究、病例对照 3.实验性研究 实验组 对照组（阳性、安慰剂、空白）,69,四、药物流行病学的应用,1.回答药物对特定人群的效应与价值。 2.了解药物在人群中的使用情况。,70,谢谢!,71,氯仿：致猝死，1880年，英医学杂志 胂剂：治梅毒引起黄疸，英医研会报告 二硝基酚：减肥引起白内障，约1万人失明，1935年，欧美。 磺胺类：变态反应性皮炎，上世纪3