口服降糖药物的选择策略

1、.,口服降糖药物的选择策略,.,美国糖尿病学会1997年提出糖尿病诊断标准,6.1,7.0,OGTT 2小时血糖,11.1,7.8,正常,IFG(空腹 血糖异常),IFG + IGT,IGT (糖耐量减低),空腹血糖,糖尿病,糖尿病,.,.,0,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,随机入组后年份,氯磺丙脲,常规组,格列本脲,胰岛素,二甲双胍,HbA1c (%),Obese肥胖,LDL 低密度脂蛋白 (mmol/L),2,3,4,1,4.5,研究年,0,0,1,2,3,4,平均的变化 40% 1.2 mmol/L (46mg/dL) p0.0001,糖化血红蛋白（HbA1c, %),

2、血糖和血脂控制的难易程度,UKPDS,CARDS,.,分期 正常血糖 高血糖 NGT IGT IFG 糖尿病 分型 不用 用胰岛素 平素用胰岛素 胰岛素 控制高血糖 维持生命 1 型 2 型 其他 类 型 妊娠,糖尿病的病程及转归,.,糖尿病的口服药物,胰 岛素 分 泌,高 血 糖,肠管吸收糖,肝糖释放,肌肉利用血糖,磺脲类： 格列齐特 格列吡嗪 格列本脲 格列美脲 格列喹酮 列奈类： 瑞格列奈 那格列奈,二甲双胍 罗格列酮 吡格列酮,二甲双胍,阿卡波糖 伏格列波糖,.,促胰岛素分泌药物,磺脲类 格列本脲（优降糖、消渴丸） 格列吡嗪（美吡哒、瑞易宁） 格列齐特（达美康、美齐特） 格列喹酮（糖适

3、平） 格列美脲（亚莫力、迪北） 列奈类 瑞格列奈（诺和龙，孚来迪） 那格列奈（唐力）,.,.,.,磺脲类药物作用机理 作用于胰岛B细胞的磺脲类药物受体，使ATP依赖性钾离子通道关闭，引起B细胞膜去极化，开放钙离子通道，使细胞内钙离子增加，促使胰岛素的分泌。 列奈类药物作用机理 也是作用于胰岛B细胞上的受体，和磺脲药物相似，促使胰岛素的分泌，但它作用的受体和磺脲类药物受体相邻。,.,要求病人有一定的胰岛素分 泌功能（1型糖尿病不宜用、 有LADA倾向的糖尿病不宜用） 降糖作用确实可靠 使用不当易造成低血糖 对胰岛B细胞是否造成负担尚无定论，但使用时间长则失去效果（继发失效） 有肝肾毒性,促胰岛素

4、分泌药物特点,.,一、优降糖、消渴丸 优降糖每片含格列本脲2.5mg， 消渴丸每10粒含格列本脲2.5mg 1、降糖作用最强的口服药， 2、低血糖发生率最高， 3、价格低廉， 4、迁延性低血糖的问题要小心处理， 5、老年人（70-80岁以上）慎用,促胰岛素分泌药物各自特点-1,.,二、格列喹酮、格列吡嗪 1、格列喹酮属短效类，要三餐前30分服用 2、经肾排出5%，可用于轻中度肾功不全 3、普通格列吡嗪片要每日服用2-3次 4、格列吡嗪控释片能维持24小时平稳的血药浓度，每日服药1次，低血糖发生率低于普通格列吡嗪片,促胰岛素分泌药物各自特点-2,.,三、格列齐特 格列美脲 1、格列齐特属中长效类

5、，每日服药1-2次 2、格列齐特缓释片为长效类，每日服药1次 3、对胰岛B细胞SU受体有高选择性 4、格列美脲属新一代磺脲类，每日服药1次， 能维持24小时平稳的血药浓度 5、低血糖发生率较低,促胰岛素分泌药物各自特点-3,.,四、瑞格列奈 那格列奈 1、起效迅速，要求三餐前即刻服药 2、经肾排泄少，可用于轻中度肾功不全 3、降糖力度稍逊色于磺脲类 4、重点降餐后血糖 5、可用于磺胺过敏的病人,促胰岛素分泌药物各自特点-4,.,.,餐前半小时服药 几乎所有的磺脲类 24小时只服药一次 控释格列吡嗪（瑞易宁） 格列美脲（亚莫力） 进餐前当即服用 瑞格列奈（诺和龙， 孚来迪） 那格列奈（唐力）,促

6、胰岛素分泌药物服药时间,.,可用于各类型糖尿病，和各类降糖 药物合用，尤其适用肥胖，多食症状 明显的病人。 不刺激胰岛素分泌，提高胰岛素的敏感 性，尤其降低肝脏对胰岛素的抵抗。 降糖作用较强，单独使用不造成低血糖。 最常见的副作用是胃肠道反应，最严 重的副作用是乳酸中毒，但发生率极低 （5）有肝肾毒性。 服药时间：要求不严，一般餐后。,双胍类药物特点,.,作用机理 与过氧化物增值体激活的受体（PPAR）结合，从细胞水平调控与胰岛素效应有关的多种基因转录，增强胰岛素的作用，降低胰岛素抵抗（促进前脂肪细胞向脂肪细胞转化，减少TNF的分泌）。,噻唑烷二酮类药物,.,用于2型糖尿病，降低胰岛素 抵抗（

7、病因治疗） 起效慢（服药开始至起效时 间一般需要1个月以上） 体重增加、血容量增加（心功能不全者慎用），对心血管事件的影响尚无最后结论 价钱较贵 服药时间：每日一次，和进餐无关,噻唑烷二酮类药物特点,.,阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖（倍欣）。 作用机理 它主要阻碍肠道小分子寡糖分解为单糖，延缓肠道碳水化合物的吸收，显著降低餐后高血糖，长期应用可降低空腹血糖。,糖苷酶抑制剂类药物,.,可用于各类型糖尿病，降低餐后血糖 尤其适用于饮食以碳水化合物为主的人 不刺激胰岛素分泌，不增加胰岛负担 单独使用不造成低血糖 只有5%被吸收，肝肾副作用少 (5)降糖作用缓和，尤其适用老年人 (6)常见的副作用是

8、腹胀、腹泻、排气多 可随用药时间延长而缓解 服药时间：进餐时或餐中服用,糖苷酶抑制剂类特点,.,Zick, Acarbose Fibel 2001,拜唐苹单独应用具有“消峰去谷”特点,.,Mertes G. Diabetes Res and Clin Pract. 2001;52:192204.,阿卡波糖治疗时间 (年),0,1,2,3,4,5,HbA1c (%),5,6,7,8,9,10,11,5.6,8.4,11.1,14.0,16.8,血糖水平 (mmol/L),HbA1c,拜唐苹长期应用持续有效,5年监测研究(n = 1954),2hPG,FPG,.,针对华人拜唐苹更安全,.,针对华人

9、优化降糖方案的基础药物拜唐苹,适合华人的饮食结构 降低IGT和糖尿病的心血管风险 安全性更佳 可与其他所有降糖药联合应用 目前唯一获得IGT适应症的降糖药,.,生活方式干预和二甲双胍,加基础胰岛素 (最有效),加磺脲类(最便宜),加TZD (无低血糖),加TZD,强化胰岛素*,加基础胰岛素*,加磺脲类,强化胰岛素 + 二甲双胍 +/ TZD,加基础或强化胰岛素c,如果 HbA1c 7%*,如果HbA1c 7%,如果HbA1c 7%,* 每3个月复查HbA1c，直到HbA1c 7%, 然后至少每6个月复查一次 * 根据疗效和费用，较好的选择,06ADA/EASD和07ADA推荐的治疗流程,Nat

10、han DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,.,与进餐相关的血糖水平和胰岛素分泌间的精细互动,0,.,针对餐后高血糖（已经使用二甲双胍） 胰岛功能尚好： 可选列奈类，糖苷酶抑制剂,短效磺脲类 胰岛功能不好或不详： 首选糖苷酶抑制剂 胰岛功能不好或尚好或不详： 使用短效或超短效胰岛素,.,针对空腹高血糖（已经使用二甲双胍） 胰岛功能尚好： 首选长效磺脲类 胰岛功能不好或不详： 使用中长效或超常效胰岛素,.,针对肝功能障碍 肝酶在正常值上限2倍以内考虑为脂肪肝所致，各类口服药均可选用 肝酶在正常值2倍以上，使用胰岛素,.,针对肾功能障碍 轻中度的

11、，可以口服列奈类和格列喹酮 严重的，使用胰岛素 注意：只有大量蛋白尿，没有肌苷升高到正常上限的1.5倍以上，仍然可以口服药,.,针对心肺功能障碍 严重心衰的，双胍类、列酮类禁用，磺脲类慎用 严重缺氧的，双胍类禁用 各种情况下都相对安全的是：胰岛素和糖苷酶抑制剂,.,针对糖尿病前期 有循证医学证据的药物： 罗格列酮 格华止 拜糖平 目前中国药监局批准将IGT列为适应症的药物： 拜糖平 正在做循证医学试验的药物： 唐力、洛丁新,.,新近或即将上市的新型口服药-1,各种复合制剂 罗格列酮+二甲双胍 格列吡嗪+二甲双胍 格列齐特+二甲双胍 格列美脲 +二甲双胍,.,即将上市的新药-2,利莫那班 选择性

12、内源性大麻素受体激动剂 减轻体重，降低血脂，用于代谢综合征,.,即将上市的新型口服药-3,GLP-1 GLP-1是肠道细胞分泌的胰高血糖素样多肽，半衰期只有2-6分钟，被二肽酶（DDP-IV）降解而失效。,.,GLP-1类药物主要特点,（1）激活B细胞膜表面G蛋白受体促进胰岛素分 泌，不作用于磺脲类受体。 （2）促进胰岛素分泌是血糖依赖性的，单独使 用不会引起低血糖。 （3）理论上，可以和现有的口服药及胰岛素合用 （4）对磺脲类失效者也有降糖作用，可否代替磺脲类药物 尚在争论中 （5）作为一类新药，长期治疗效果和不良反应需要时间。,.,GLP-1主要生理作用,（1）刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖

13、素分泌。 （2）延缓胃排空降低食欲，减轻体重。 （3）促进胰岛B细胞再生，防止B细胞凋亡， 增加B细胞数量，并且改善B细胞功能。 （4）改善胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。 （5）动物实验表明对心脏有保护作用。,.,即将上市的新药-4,GLP-1受体激动剂Exendin-4 (商品名：Exenatide;Byetta， 礼来公司+美国Amylin公司出品) (中文名：艾塞那肽) 提取于南美蜥蜴唾液的一种多肽，作用时间长于 GLP-1(数小时)，副作用少于GLP-1。 用法：皮下注射，每日1-2次 特点：降低体重,.,即将上市的新药-5,长效GLP-1类似物 Liraglutide（NN2211）

14、(诺华出品） 由GLP-1衍变的，能抵抗DDP-IV的降解， 较长时间发挥GLP-1的作用 用法：每日一次注射,.,即将上市的新药-6,DDP-IV抑制剂 Vildagliptin(中文名维格列汀，诺华产) Januvia(默沙东产，也出品了和二甲双胍的合剂) 通过抑制DDP-IV减少对GLP-1的降解，增加GLP-1的作用。 用法：口服,.,即将上市的新药-7,PPAR-双重激动剂和PPAR全效激动剂 PPAR-双重激动剂：Muraglitazar,Tesaglitazar III期临床试验的结果(2005年报道)： 对代谢综合症有效，改善胰岛素敏感性 何时进入中国临床不清楚，似乎有些麻烦的迹象,.,正在研究的新药-1,口服胰岛素 美国、加拿大、我国清华大学正在研究中，目前还无具体进入临床的时间,.,正在研究的新药-2,口服胰岛素受体激动剂 小分子、非肽类化合物 L-783,281(真菌的代谢产