抗菌药物的临床应用进展ppt课件

1、.,1,抗菌药物的临床应用进展 山东省立医院呼吸科 姜淑娟,.,2,.,3,.,4,.,5,.,6,.,7,.,8,预防性抗生素要用多长时间？,.,9,择期手术后一般无须继续使用抗生素，如使用也不应超过24h 手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果 若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h,特殊情况到48h,.,10,美国感染病协会2004年公布的预防手术感 染指南 Clin Infect Dis, 2004,38(12): 1706- 1715 提出两项重要建议： 抗生素必须在手术开始之前1小时内给予 必须在手术结束24小时后停止抗生素的预防性使用,.,1

2、1,手术前已发生污染者(如开放性创伤)，术后用药数次应该增加，但也无需连续用药数日 器官移植病人，术后需用药数天(3-5d) 严重污染或已有感染或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗生素，不作为预防用药,.,12,维持给药,没有证据显示多次给药比单次给药好 伤口关闭后给药没有益处 多数指南建议24小时内停药 没有必要维持抗菌素治疗直到撤除尿管和引流管 手术时间延长或术中出血量较大时可考虑重复给药,.,13,.,14,按作用机制分类,干扰细菌的细胞壁合成： -内酰胺类，万古霉素 损伤细菌的细胞膜：多肽类 阻碍细菌的蛋白质合成：氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类 影响细菌脱氧核糖核酸

3、的合成：磺胺类、喹诺酮类、利福霉素类,.,15,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物分类 比例(%) -内酰胺类 48.9 头孢菌素类 33.9 青霉素类 15.0 喹诺酮类 21.6 大环内脂类 18.0 氨基糖甙类 8.4 其他 3.1,2011年刘又宁教授专题讲座,.,16,-内酰胺类,青霉素类,头孢菌素类,非典型-内酰胺类,天然青霉素类(如青霉素G) 耐酶青霉素(如苯唑青霉素) 广谱青霉素(如氨苄、羧苄青霉素) 复合青霉素（哌拉西林/他唑巴坦）,第一代(如头孢唑林) 第二代(如头孢呋新) 第三代(如头孢哌酮) 第四代(如头孢匹罗),-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等) 单环类(氨曲南) 头酶

4、素类(先锋美他醇) 碳青霉烯类(泰能) 头孢烯类(拉氧头孢),.,17,-内酰胺类抗菌药物特点,优点：（1）血药物浓度较高 （2）抗菌普广，杀菌力强 （3）毒性低 缺点：（1）耐药菌株增多 （2）此类药在肺组织的浓度只是血浓度的几分 之一，可在避免毒性的前提下增大剂量,.,18,头孢菌素的分类和特点,.,19,第一代,头孢氨苄（先锋）、头孢唑啉（先锋）、头孢拉定 （先锋 ） 头孢琉咪； 抗菌谱：对多数G+及G-菌均有杀灭作用，但主要对G+球菌作用强。先锋、有口服剂型。,.,20,第二代,有头孢呋辛（西力欣）、头孢克罗（希刻劳）。 抗菌谱：广谱抗菌药,对G+球菌、G杆菌都有作用。 优点： 对细菌

5、-内酰胺酶的稳定性很高，比第一代、第三代都高； 其CSF渗透度高。 故除绿脓杆菌感染外，一般用作经验用药，是CAP的首选治疗。,.,21,第三代,有头孢他定、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松或头孢三嗪 抗菌谱：广谱，但对G杆菌杀灭作用更强，其中头孢他定、头孢哌酮对绿脓杆菌作用最好，头孢曲松对大肠杆菌作用最好 极易产生耐药性。 和酶的抑制剂如舒巴坦、棒酸、他唑巴坦联合形成复合制剂-头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）大大提高了对铜绿、鲍曼不动杆菌的敏感性，是目前治疗HAP、VAP的首选。,.,22,第四代,头孢匹罗-是从第三代发展而来，提高了对超广谱酶（ESBLS）的稳定性。 抗菌谱扩大，特别是对G+球菌。

6、易透过血脑屏障 适应征 用于细菌性脑膜炎、 机械通气相关性肺炎、 败血症, 粒细胞缺乏症。,.,23,头孢菌素抗菌谱比较 球菌 杆菌 第一代 + + 第二代 + + 第三代 + + 第四代 + +,.,24,喹喏酮类抗菌药分类及特点,（一）分类 1.第一代：6269年合成，萘啶酸，主要用于尿道感染。抗菌谱窄，作用弱。 2.第二代：7075年合成，吡哌酸（PPA），用于尿道、胃肠道 感染。抗菌谱窄作用中等 3.第三代：76年至今，氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星等。适用于各系统感染。为广谱抗菌药，作用较强。 4.第四代：左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星等 （呼吸喹诺酮类）.用于CAP的治疗,

7、.,25,喹诺酮类药物的优点,口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生 抗菌谱较广 组织穿透力强，在肺组织浓度高，对支原体、衣原体、军团菌等细胞内病原体有较好疗效. 临床广泛应用有：左氧氟沙星，莫西沙星和吉米沙星,.,26,应用喹诺酮药物应注意的问题,（1）神经系统不良反应如头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严惩时可出现癫痫样发作。 （2）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。 （3）不良的药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。,.,27,大环内酯类抗生素抗菌活性及药代动学特点,一、包括 红霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗红霉素、

8、阿齐霉素等 二、抗菌谱 抗菌活性主要在于G球菌、G球菌、 G杆菌及支原体、 衣原体、军团菌等，对G杆菌无效 三、优点 1、组织穿透力极强，组织中的浓度往往是血中的数 倍甚至十几倍 2、细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭在细胞内 繁殖的病原菌，如军团菌、肺炎支原体、衣原体等。 四、缺点 消化道副作用较大，病人顺应性较差，临床应用受限制。,.,28,新的大环内酯类药物的特点,1.药代动学得到改善，半衰期延长， 2.组织穿透力得到进一步加强，口服吸收好， 3.对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌 有较好的抗菌活性。 4.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势， 对院外感染，越来越多

9、的学者主张首选大环内酯类。 5.耐药问题极其严重，耐肺炎支原体达90%，耐肺炎链球菌达80%。 6.儿童支原体感染如何治疗？,.,29,大环内酯的新用途,1 治疗弥漫性泛细支气管炎（DPB）：大环内酯类具有免疫调节作用此类药物对DPB的特殊疗效，被认为是缘于其免疫调节作用 2 破坏细菌生物被膜：对细菌生物膜（Biofilm) 有抑制作用， 可与其他抗生素合用治疗产生生物膜细菌所致的慢性感染。比如联合头孢类抗生素可用于治疗铜绿假单胞菌造成的“菌膜病”,.,30,新大环内酯类药代动力学与红霉素的比较,药名 剂量（mg） 峰浓度（mg/l）达峰时 清除半衰期（h） 红霉素 500 0.3-2 1.2

10、 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 罗红霉素 300 9.1-10.8 1.6 11.9 阿齐霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 氟红霉素 500 1.2-2 1-2 8.0 地红霉素 500 0.29 4.0 20-50,.,31,氨基糖甙类,分类： 1.第一代：链霉素，主要与青霉素联合应用。目前因耳肾毒性大很少用，主要用于抗痨治疗。 2.第二代：新霉素、卡那霉素副作用大，较少用。 3.第三代：耐酶：丁胺卡那霉素；不耐酶：庆大霉素、妥布霉素，用于绿脓杆菌和其他G杆菌感染，对金葡萄球菌有较强的作用。 4.第四代:乙基西梭霉素，抗菌谱广，对G菌及G菌均有一定作 用，

11、耳肾毒性减轻。,.,32,氨基糖甙类作用特点,1.主要用于G 杆菌感染，在肺组织中浓度稍高于-内酰胺类。 2.单独用此药物，细菌可在短时间内产生耐药性。 3.要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。 4.因其耳、肾毒性，合其应用受到很大限制，而第四代力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄的抗菌活性。,.,33,多肽类,临床上主要用于严重的革兰氏阳性菌感染，包括MRSA，MRSE，肠球菌，耐药肺炎球菌的严重感染；以及对青霉素或头孢菌素过敏病人的严重革兰阳性菌感染。 1. 万古霉素：1958年投放市场，治疗血流感染好，肝肾毒性较大。 。 2.替考拉宁（他格适），适合肾功损害的金葡菌感染,

12、半衰期长,一天一次用药.疗效相对较差。 3.利奈唑胺(斯沃)：600mg一天2次，适用软组织和肺部MRSA感染.效果最好。,.,34,磷霉素类,广谱，但作用弱，很少单独应用， 与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强（详见下表）； 与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除； 与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。 体内分布广，部分通过血脑屏障； 毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。,.,35,抗菌药单用与联用磷霉素时对铜绿假单胞菌的抗菌活性 MIC，g/ml,药物 单用 联用 哌拉西林 12.5 3.13 头孢噻肟 25.0

13、 0.39 头孢哌酮 100 3.13 头孢他啶 12.5 0.39 米诺环素 25.0 0.39,.,36,碳青霉烯类抗生素,碳青霉烯类抗生素对各种革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定。 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。 常用药物：亚胺培南/西司他丁、美罗培南和帕尼培南/倍他米隆 。,.,37,碳青酶烯类,1、伊米配能（Imipenem)：和cilastatin以1：1组成（泰能），减少对肾毒性，对G(+)菌、肠杆菌科、绿脓杆菌、厌氧菌均有较强的作用，用量1-1.5g/d. 2、美罗培南（Meropenem)

14、作用基本同泰能，对肾脱氢肽酶稳定，不良反应少。不需加西司他丁。剂量.g/d，脑膜通透性良好。 3、帕尼培南(Panipenem)和倍他米隆（betamipron)以1：1配制的合剂，对G+、G-、需氧菌和厌氧菌均有强大的抗菌活性。 4 、厄他培南：除了铜绿假单胞菌外，抗菌譜同伊米配能，可一天一次给药。,.,38,亚胺培南,特广谱G、G、需氧与厌氧菌 多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、 混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染 中枢毒性反应 剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴 老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者,.,39,林可霉素和克林霉素,抗G+菌、抗厌氧菌 使用本类药物时，应

15、注意假膜性肠炎的发生，如有可疑应及时停药。 本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。 克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用,.,40,.,41,抗菌药物投药间隔的新观点,.,42,基本概念,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect, PAE） 是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据,.,43,抗菌药物投药间隔的新观点,抗菌药物分为两类： 一类称为“时间依赖性”， 另一类称为“浓度依赖性”。

16、 青霉素类、典型头孢菌素类及大多非典型 内酰胺类属时间依赖性，其杀菌效果主要取决于血与组织中药物浓度超过MIC的时间。 其投药原则： 是将间隔时间缩短，一天多次用药。,.,44,时间（频率）性依赖用药,如青霉素 G 的 T1/2只有0.5小时，加之抗生素的生作用（PAE）短，且对G杆菌几乎没有 PAE。 最好是将 1天用药总量分成 34 次给予，即采用 68 小时用药 1次；如注射困难，可改为每日3 次用药，开始静脉应用 1/3量，中间再用 1/3量，拔针前用最后 1/3量；最起码也要每日2次用药。 除头孢曲松（罗氏芬）因其T 1/2长达8 小时、可以每日用药1次外，其余均不采用每日1次用药的

17、方式.,.,45,浓度（剂量）依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间增大每次剂量。 氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属浓度依赖 将每天所需量一次给予，不仅疗效高（杀菌率高、杀菌数多），而且副作用比分次用药明显低。,.,46,美国报道一大组病例对比观察： 将氨基糖甙类抗生素每日剂量一次给予，有效率（治愈率显效率）为91，毒副作用为5； 而分次用药的有效率仅为76，毒副作用上升到21 一次给药的毒副作用之所以明显低于分次用药，机 理是氨基糖甙类抗生素在肾皮质的浓度集是取饱和的特征，一次用药饱和一次，影响肾功能一次；多次用药饱和多次，对肾功能影响多次。,.,47,序贯疗法,

18、序贯疗法（sequential therapy）是指必须静脉应用抗生素的感染病人，经静脉途径给药使病情明显改善后，即换为口服给药的一种给药程序。 序贯疗法中所使用的抗生素主要是内酰胺类及氟喹诺酮类，大环内酯类。,.,48,序贯疗法,序贯疗法主要用于CAP的治疗，静脉用药多为23天，一般不超过5天 大部分序贯疗法与全程静脉用药的对比研究显示，在临床有效率及细菌清除率方面，两 种方法无显著差异， 而序贯疗法可明显降低治疗费用，减少住院天数，并且减少了病人静脉注射的痛苦及静脉注射并发症。,.,49,目前抗生素使用情况,非细菌感染性疾病使用抗菌药物（如感冒） 普遍、大量、长时间、不规范地预防性使用抗菌

19、药物（手术科室） 不重视、不了解抗生素药物的药动学/药效学 不了解抗菌药物的特点,.,50,抗菌药物临床应用策略,经验性治疗 降阶梯治疗 序贯治疗 联合应用 策略性换药 预防性应用,.,51,外科预防性应用抗生素的基本原则,清洁手术：原则上不需用抗生素。 手术范围大、时间长、失血量大、污染机会多者 手术涉及重要脏器（头颅、心脏、眼） 异物植入手术（人工瓣膜、人工关节、疝补片） 高龄或免疫缺陷等高危人群 注：-需预防性应用抗生素,.,52,清洁-污染手术：上、下呼吸道手术，上下消化道手术、泌尿生殖道手术；或经以上器官的手术：经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术。 污染手术：胃肠道、尿路、胆道液体大

20、量溢出或未经扩创的开放性创伤等已经造成手术野污染的手术。 以上两类手术均需预防性应用抗生素,外科预防性应用抗生素的基本原则,.,53,抗菌药物的选择原则,根据预防目的而定 根据院内感染机构对医院常见感染菌群监测结果而定 选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种,.,54,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物 头孢菌素列为首选 心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢 进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术可以用一代头孢，但考虑到深部器官或腔隙感染常由G-杆菌引起，临床上多用二代头孢，少数复杂、大型手术也用三代头孢,抗菌药物的选择原则,.,55,各类手术最易引

21、起感染的病原菌及预防用药选择,.,56,胃十二指肠手术 革兰阴性杆菌，葡萄球菌 头孢唑啉，头孢呋辛；头孢美唑 口咽部厌氧菌 阑尾手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛或头孢噻肟； 甲硝唑 结、直肠手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛，头孢曲松或头孢噻肟; +甲硝唑 肝胆系统手术 革兰阴性杆菌，厌氧菌 头孢呋辛；有反复感染史者：头孢曲松 胸外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉，头孢呋辛；头孢曲松（食管、肺） 革兰阴性杆菌 心脏大血管手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉，头孢呋辛 凝固酶阴性葡萄球菌,.,57,泌尿外科手术 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉，头孢呋辛 革兰阴性杆菌 一般骨科手术 金黄色葡萄球菌 头孢

22、唑啉或头孢拉啶 凝固酶阴性葡萄球菌 应用人工植入物的骨科 金黄色葡萄球菌 头孢唑啉，头孢呋辛 手术（骨折内固定，脊 凝固酶阴性葡萄球菌 头孢曲松 柱融合术，关节置换术）革兰阴性杆菌 妇科手术 葡萄球菌，革兰阴性杆菌 头孢唑啉，头孢呋辛 B族链球菌，厌氧菌 头孢曲松或头孢噻肟 涉及阴道时+甲硝唑 剖宫产 葡萄球菌 头孢唑啉（结扎脐带后用药）,.,58,目前预防性抗生素使用的主要问题,.,59,2007年，卫生部医院管理研究所按照卫生部下发的抗菌药物临床应用指导原则的基本要求，对全国六个行政区118所三级综合性医院围手术期预防用药情况进行调研分析，结果发现存在的主要问题有适应证掌握不严，预防药物使

23、用率过高；抗菌药物选择不合理；联合用药过多；用药时机不恰当；用药时间过长等,.,60,调查结果,预防性药物使用率过高 3557例手术，3485例预防性使用了抗菌药物，使用率为98.0%，其中 I类切口手术为96.9% 类切口手术为98.9% 类切口手术为99.6%,.,61,上述调查发现,抗菌药物使用主要集中在头孢3代、喹诺酮类、头孢菌素-酶抑制剂、头孢2代、甲硝唑等 选择头孢1代的病例只有15.9%,.,62,全国调查结果,.,63,第四代头孢菌素(头孢吡肟，头孢匹罗) 碳青霉烯类(亚胺培南，美罗培南) 糖肽类(万古霉素，替考拉宁)利奈唑胺 甘酰胺类(替加环素) 抗真菌药物,一般不用下列药物

24、作为预防用药,.,64,病人对青霉素和头孢菌素类抗生素过敏者，针对G+球菌可用克林霉素，针对G-杆菌可用氨曲南，大多二者联合使用 有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、进行人工关节翻修手术、细菌性心内膜炎患者行直视下心脏手术等,.,65,氨基糖苷类有耳肾毒性，不是理想的预防用药 建议不用喹诺酮类药物,原因是耐药情况严重，对G+球菌活性差 必须克服盲目滥用喹诺酮类药物的现象，严格控制氟喹诺酮类药物作为其他系统的外科围手术期预防用药,.,66,抗生素使用的理想目标,药物的有效性 药物的安全性 药物的经济性 药物的要代学/药效学特点 防止产生耐药菌株 避免导致病人体内正

25、常菌群失调,.,67,值得强调的是,联合用药仅在有适应证时才采用，多数细菌感染只需用一种有效的抗菌药，且大多都以二联足以控制感染。 三联、四联除结核病或其它特殊情况时， 一般不轻易应用。,.,68,值得强调的是,在实际的临床工作中，存在某些感染菌不易培养（如流感嗜血杆菌等） 培养时间过长 患者病情危机（不允许我们等待培养结果），我们无法对每一种致病菌作出确切地诊断。 因此需要我们凭借我们地经验判断何时联合用药，何时单一用药，应用何种药物，如何掌握剂量即经验用药；,.,69,抗菌药物的局限性,抗菌药物与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。 抗菌药物

26、品种越多，抗菌活性越强，细菌耐药性就越严重，“道高一尺，魔高一丈”，是必然结果。,.,70,细菌耐药问题,60年代前出现了链球菌和以后的葡萄球菌耐药。 70年代革兰阴性菌，尤其是绿脓杆菌，成为院内最难对付的细菌。 80年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄和肠球菌的增加。,.,71,90年代后面临的三大问题 革兰阴性菌中的内酰胺酶，特别是ESBLs问题。 先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古霉素的问题。 其他细菌的耐药问题,.,72,当前院内感染面临的耐药菌,G+球菌 MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌） MRCNS（耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌） VRE（耐万古霉素肠球菌）,.,73,当前院内感染面临的耐药菌,G-杆菌 肠杆菌科： ESBL （超广谱-内酰胺酶 ） 肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等 AmpC（染色体介导I型-内酰胺酶） 阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌等 非发酵菌属（多重耐药） 铜绿假单胞菌、不动杆菌属、 嗜麦芽窄食单胞菌,.,74,抗生素不合理使用表现,忽视鉴别诊断：对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物 病原学诊断明显滞后于临床实际需要：标本送检率低（8%-20%），重复送检率更低，检出阳