胃癌的病理学及分子学发病机制#一类特选

1、胃癌的病理学和分子学发病机制Author公司Pelayo Correa、MDSection Editor理查德mgoldberg，MD“深度编辑器”Diane MF Savarese，MD译者李达，副主任医生Disclosures:Pelayo Correa，mdnothingtodisclose.richardmgoldberg，MD grant/research/clinicaltrialsupport : sanofi colon Bayer colon cancer (regorafinib ) ； medimmune colon cancer (外部代理) ； Merck colon

2、 cancer (PD-1 inhibitor MK-3475 ) ； 康宏 colon cancer (experimentalragg ) ； bio thera colon cancer (datasaferasestoritioncommitityeechairforaphaseiiitrial ) ； 巴克斯特 colon cancer (experimentalragg ) ； tai ho colon cancer (experimentalragg ) ； Lilly colon concer (ramicurimab ) .dianemfasavarese，MDNothing

3、 to disclose公开性原则：李达，副主任医生没有透露。编辑小组认真审查作者的声明。 通过编辑小组的文章和参考文献的多阶段审查评价来解决利益冲突。 所有作者都要提供有关文章的文献，文章和文献必须严格遵守UpToDate的相关标准。利益冲突的解决方案我们所有的主题都根据新公布的证据和同行评议过程更新。文献审查的有效期为2015-12 .|专利的最后更新日期： 2014-11-03thereisanewerversionofthistopicavailableinenglish。这个主题有新的英语版。引言在以感染性因子为重要病因的少数恶性肿瘤中，胃腺癌是其中之一1 :1994年，主要根据流行

4、病学证据，由世界卫生组织(WHO )下属的国际癌症研究机构(internationalagencyforresearchoncancer，IARC )制定如果不进行治疗，幽门螺杆菌感染就会引起终身慢性活动性胃炎，这是发生肠型和弥漫型胃腺癌的危险因素3。然而，与幽门螺杆菌感染相关的癌前病变是肠型胃癌的特征，而不是弥漫型胃癌的特征。 弥漫性胃癌的发病很可能存在原发性遗传学病因，幽门螺杆菌与发病有关的情况仅限于某些分发例4。幽门螺杆菌感染的结果因人而异，只有少数感染者最终发展成胃癌(发病率为每年约1，0000例感染者中的3例)。 世界上约有32.5亿人感染幽门螺杆菌，而每年的新胃癌病例约有100万例

5、。 目前，遗传敏感性、外力(主要是环境因素)认为细菌菌株的差异可能包括调节幽门螺杆菌的病原作用，影响肿瘤性或非肿瘤性疾病感染的发展。 (见幽门螺杆菌感染与胃肠恶性肿瘤的关系)在全世界约2%-16%的胃腺癌中检测出EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV )中近端胃癌及中间部胃癌中EB病毒的检出率较高5-8。 胃癌中有几个EBV相关基因的表达，包括EBER-1、EBER2、EBNA1、LMP2A、BARF0、BARF1。 但是，与幽门螺杆菌不同，这些基因在胃癌发病机制中的作用并不明显。许多国家胃癌发病率稳步下降，呈出生矩阵模式。 但是，近年来这种倾向被中断，反而有年轻患者增加的倾向

6、9。 发生这种现象的原因不清楚。 (请参见gastric cancer的epidemiology，section onincidence)肠型vs弥漫型胃腺癌分为肠型(分化良好)和弥漫型(未分化)两种，两者在形态学表现、流行病学、发病机制、遗传学特征等方面有所不同 10，11 。 两者的形态学差异是由细胞间黏附分子引起的，虽然在肠型胃癌中完全存在，但弥漫型胃癌却有缺陷。 在肠型胃腺癌中，肿瘤细胞互相粘着，经常排列成管状或腺体状，与发生在肠道其他部位的腺癌类似(因此命名为“肠型”)。 相反，弥漫型胃癌由于黏附分子不足，使相互分离的肿瘤细胞生长，侵犯相邻结构，不形成小管或腺体。上述差异的分子学基础

7、现在很清楚。 E-钙黏附蛋白(E-cadherin )是建立细胞间结合、保持上皮组织细胞序列的重要细胞表面蛋白质，其表达缺失是弥漫性胃癌中的主要致癌事件。 编码E-钙粘蛋白的基因CDH1，由于生殖系统和体细胞的突变、等位基因的不均衡事件如异质丧失(loss of heterozygosity，LOH)和CDH1启动子的甲基化异常，在表观遗传学上遗传(以下参照“弥漫型胃癌”)基因表达研究确定了肠型(G-INT )和弥漫型(G-DIF )两种分子学表达不同的胃癌类型。 这两种亚型与根据上述劳蕾尔组织的病理单位型分类的典型肠型和弥漫型之间有部分相关性12。 但是，基因组分型和组织病理分型之间的一致性

8、只有64%。 从预后层次的角度看，基因组分型在区分这两种疾病类型方面似乎优于组织病理单位型。 Kaplan-Meier生存曲线表明G-INT的预后优于G-DIF。 此外，通过采用分子单位型，无需用“混合型”、“未分离型”等术语区分肿瘤的组织学类型。 基因组学变异型对治疗也有一定的指导意义。 G-INT型肿瘤细胞可能对氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU )和奥沙利铂敏感，而G-DIF型细胞对顺铂敏感。与此相对，肠型胃癌的发病机制尚不明确。 但是，肠型胃癌好像遵循多阶段进展的模式，是从幽门螺杆菌感染开始的。部分肿瘤存在同时表现肠型和弥漫型两种表型的区域。 这些病例中，CDH1突变和e

9、钙黏附蛋白表达缺失仅见于肿瘤的弥漫性成分，提示e钙黏附蛋白缺失可能是使弥漫性克隆从肠型胃癌中分离出来的遗传学基础13。以下章节介绍肠型和弥漫型胃癌的组织学表现、癌前病变的存在及分子学发病机制。肠型胃癌肠型胃腺癌最常见于高危组，分布型比基因型多，与饮食、吸烟、饮酒等环境因素有关。 该胃癌也是过去几十年发病率降低最显着的胃癌类型 14，15 。 在低危险的人中，肠型胃腺癌的发病率更接近扩散型胃腺癌。 (见胃癌的危险因素)幽门螺杆菌和癌前病变的级联反应肠型胃癌的病因与幽门螺杆菌有关。 幽门螺杆菌感染通常始于婴儿期和儿童早期，经过漫长的潜伏期，40多年后临床上被诊断为胃癌。 在此期间存在着漫长的癌前病

10、变过程，一系列事件呈“级联反应”模式，出现慢性活动性非萎缩性胃炎、多灶性萎缩性胃炎、肠上皮化生(从完全型发展为不完全型)、异型增殖、浸润癌。虽然从幽门螺杆菌感染到浸润癌是稳步发展的过程，但在此期间病变可能暂时退化到进展度低的阶段。 目前，环境危险因素促进或影响幽门螺杆菌诱导的胃癌过程进展的方式尚不清楚。 (见胃癌的危险因素)非萎缩性胃炎第一阶段，非萎缩性胃炎主要见于胃窦部，其特征是淋巴细胞、巨噬细胞和浆细胞在间质内浸润(图1 )。 有时可以形成淋巴滤泡。 术语“活动性”用于描述慢性胃炎背景中存在局部急性炎症间质和上皮层中多形核嗜中性粒细胞(polymorphonuclear neutrophi

11、ls，PMNs )浸润。 PMNs在上皮复制活跃的腺体颈部更丰富，具体原因不明。 偶尔在腺腔内可以看到PMNs的聚集(微脓肿)。 PMNs的存在与幽门螺杆菌活跃的胃腔内定密切相关。萎缩性胃炎萎缩性胃炎的特征是包含从胃窦部分分泌粘液的腺体和胃体部的壁细胞和主细胞，原来的胃腺失去多灶性。 在一些患者中，活动性胃炎不会引起腺体丧失。 在与幽门螺杆菌相关的十二指肠消化性溃疡患者中，主要出现非萎缩性胃窦炎。 与一般人相比，这种患者的肿瘤风险没有增加。 这个发现支持了萎缩(腺体丧失)为癌前病变的级联反应中最初的组织病理学变化的观点(图2 )。 参见“幽门螺杆菌感染与胃肠恶性肿瘤的关系”，另见其他因素的重要

12、性一节肠上皮化生胃粘膜发生病灶性萎缩时，有可能出现肠型表型的腺体，称为肠上皮化生。 这些腺体首先出现在窦体交接部(即泌酸区)的粘膜，特别是胃角的切口。 随着时间的推移，化生巢逐渐增大，扩散到胃窦和胃体部的粘膜。 萎缩和化生区域面积越大，癌变的风险就越大。由于萎缩和化生的腺体取代原来的腺体，正常的胃分泌物减少，胃酸过少，胃蛋白酶I (由胃体的主细胞产生)和胃泌素17 (由胃洞的g细胞产生)的水平降低。 这些标志可以在血清中测定，可以作为胃粘膜萎缩和胃癌风险的指标18。 (参照胃炎和胃病的分类和诊断，关于诊断一节)最初出现于胃粘膜的化生腺体为表型，与小肠腺体相似，可见具有刷状边缘(多个微绒毛)的嗜

13、酸吸收细胞，夹着分泌粘液的杯状细胞。 这是I型肠上皮化生，也称为完全型或小肠型肠上皮化生(照片3 )。更高度的病变特征为表型变化，其表型类似结肠粘膜，腺体内张有不规则的杯状细胞(称为型、不完全型或结肠型化生) (照片4 )。 结肠型化生常见于小(早期)胃癌。 结肠型化生代表异型增殖的初期阶段，与I型化生(小肠型化生)相比，被认为需要更密切的内窥镜监测19。异型增殖异型增殖(也称为上皮内肿瘤)是癌前病变进展的下一步。 异型增殖的细胞虽然具有肿瘤性表型(即细胞大、深染、核不规则) (照片5 )，但仅限于腺体结构内，不贯通基膜。根据核和结构的异型性和不规则性的程度，可将异型增殖分为低水平和高级水平。

14、 低水平异型增殖发展为浸润癌的概率为0-23%； 高级异型增殖的概率为60%-85%20。亚洲和西方命名日本高级癌前病变的命名与西方国家明显不同。 在西方国家，胃癌是根据间质浸润的情况来定义的，但在日本，如果核和结构严重异常，则认为病变即使局限于腺体结构，也可以分类为癌。 在西方各国，关于被称为低水平异型增殖的病变，日本病理学家使用“腺瘤”一词进行了记述。 Padova分类方案根据记述性发现将病变分类为多个类别，尝试了消除2个分类方案的分支(表1)21。这些差异不是实质的差异，而是意义上的差异。 在西方国家，对胃低水平异型增殖的患者进行密切的内窥镜监测被认为是合理的，只在病变发展时介入。 另一

15、方面，很多(但不是全部)临床医生建议对高级异型增殖患者进行手术切除和内窥镜下切除22。 这是因为，在接受了高级异型增殖切除手术的患者中，确认到了微小浸润巢，但这种患者的比例尚不清楚。 在日本，不监控很多“腺瘤”和“早期癌”，用内窥镜下切除来治疗，在西方很少使用。 请参见早期胃癌：流行病学、临床表现、诊断和分期浸润癌肉眼可见，许多肠型胃癌表现为溃疡形肿瘤，位于胃角切除区及其相邻的胃窦和胃体部粘膜(图1 )。 某些病变的中心位于胃窦或胃体部，远离窦体的交汇。位于贲门部的近位胃癌和位于更远位部的胃癌在很多方面是不同的在流行病学上，尽管过去几十年胃癌的发病率明显下降，但这大部分都是由远位胃癌引起的。

16、近端胃癌和胃食道连接部癌的发病率实际上在增加。 (请参见gastric cancer的epidemiology。)贲门癌与远位胃癌相比，在生物学上有侵袭性，在分期相同的情况下，贲门癌的预后更差。 贲门癌容易浸润深层胃壁，容易出现淋巴结转移和淋巴管浸润。有人提出贲门癌中所见的遗传学变化比食管癌更接近远位胃腺癌 23，24 ，但研究结果不一致25。近位胃癌与幽门螺杆菌感染的关系、萎缩性胃炎、肠上皮化生等癌前病变的关系受到质疑26-28。所有这些观察结果都支持了至少部分近位胃癌是与远位胃癌不同的亚型的观点28。有人提出，近端胃癌和远端胃癌表达的特定粘蛋白表型对细胞起源可能有一定的提示意义，对胃癌的预期生物学行为有一定的提示意义29。 但是，在癌前病变过程中，粘蛋白的表达存在差异。 在完全型肠上皮化生中，以MUC2(肠型粘着蛋白)的表达为主的晚于病变进行出现的不完全型肠上皮化生，除了MUC2之外，还表达MUC5 AC (胃型粘着蛋白的一种)和结肠型粘着蛋白30。 因此，争论很多的胃癌的“细胞起源”无法从粘蛋白质的表型中确定。 其实胃癌细胞可能来源于骨髓，所以我们探讨如下。 (请参见下面的“来自骨髓的移动性细胞”)组织学表现WHO分型方案20 (表2 )将肠型胃癌的组织学类型分为管状、乳头状和黏液性癌。 在少见情况下观察到腺鳞状细胞癌的组织学表现。 有些肠型肿瘤不