原发性胆汁性肝硬化指南解读

1、1、原发性胆汁性肝硬化PrimaryBiliaryCirrhosis(PBC )指南和进展，2014.11.26， 2、2、概要原因不明的慢性炎症性胆汁淤积性肝病的原因不明的主要是t细胞介导的慢性肝内微胆管破坏性炎症的一种小叶间和叶间肝内胆管的慢性炎症性病变与自身免疫相关的小叶间破坏不可逆发展的80%-90%在女性的84%中伴有肝外自身免疫性综合征，3、发现史，1826年，Rayer 1851年，Addison和Gall观察了皮肤结节性黄瘤与肝脏病理的相关性。 Virchon首次记述了这些皮肤障碍和胆汁郁积和肝硬化的关联性。 1876年，Hanot叙述了高营养肝硬化与慢性瘙痒的关系，明确了肝实

2、质障碍引起胆汁郁积是瘙痒的原因。 4、病因学、PBC发病原因不明，有以下因素： 1、遗传因素2、环境因素3、免疫学因素4、细菌学因素5、淋巴细胞改变6、白三烯为病原因素7、肝细胞膜抗体、5、遗传因素、自身免疫性疾病、可能存在某些敏感性基因的一卵双胞胎、一级亲属， 由于家族遗传敏感性免疫调节基因病原PBC和其他自身免疫性疾病女性患者的x染色单体增加，特定x连锁基因的一倍体存在PBC患者的胆管细胞表达雌激素受体基因多态性和与PBC病相关的雌激素信号，从而维持胆管细胞的正常形态6 环境因素环境中的各种毒素、感染性物质、化学物质进入体内引起自连续性免疫反应PBC的是工业和煤炭开采地区(英国)卷入大量有

3、毒物质的联邦废弃物处理地(纽约)的硫辛酸和同类化合物(6-溴己酸) 与线粒体抗体交叉反应是AMA微生物细菌在实验动物中诱导丙酮酸脱氢酶复合体(PDC )与哺乳动物完全发生交叉免疫反应PBC的患者肝脏组组织引流区淋巴结上生成人逆转录病毒、7、免疫因子， AMA靶抗原是2-酮酸脱氢酶复合体的PDCPBC患者t细胞自身免疫应答是胆管损伤CD4，CD8自身反应性t细胞靶抗原是从PDC-E2胆管损伤程度与t细胞的自身PDC攻击程度一致的CD4T细胞亚群中提取的IL-17， 8，8，抗线粒体抗体(AMA )线粒体内膜酮酸脱氢酶复合体(PDC )表达为90%-95%的患者(vs1% )，9，原发性胆汁性肝硬

4、化(PBC )，总胆管，Duodenum，小胆管破坏，10，流行病学，女性65/100000男性100000户集体性患者亲属的线粒体抗体检出率上升了90%的环境因素的PBC患者，女性年龄多为4060岁，未满20岁或80岁、11岁和有自然史的一般组AMA阳性率0.5 %从AMA阳性持续肝功能异常的6年(1-19年) ama阳性未满PBC 10 %无症状患者10年生存率50%-70%无症状患者平均生存率16年无症状患者平均生存率5-8年组织学分期进展1期1.5年54%无症状PBC患者死于其他疾病12，英国770例PBC患者5年肝功能衰竭15%欧洲236例PBC患者， 5年肝功能衰竭25%6例PBC

5、患者(28%肝硬化)，随访5.6年，食道静脉曲张31%，食道静脉曲张患者3年生存率59%，初次出血后3年生存率46%。 13、诊断，胆汁淤积符合以下标准的生化证据： ALP升高； (ALP2ULN或GT5ULN) AMA阳性； 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏的组织学证据。14、生化检查、ALP肝内胆管缺损、炎症严重度ALT/AST汇管区、小叶坏死和炎症程度IgG在汇管区、提高小叶坏死和炎症程度的胆红素肝内胆管缺损、胆管碎片样坏死程度自发消退的黄疸可以排除PBCALT、AST可能上升4倍的其他疾病immunological abnormality autoantiboypositi

6、verateama/ama-m96 % rf70 % SMA 66 % thyroidsecificantibody 41 % ana23 % anti-DNA ab22 % IgM 鲜红色胆管病变(汇管区炎症胆管损伤)期小胆管增殖期、瘢痕(间隔纤维化和架桥形成)期、肝硬化中唯一有诊断意义的病变是间隔和小叶间胆管损伤，该分期有限，肝脏变化是局部性的，因此不同部分以不同速度发展，各期重叠。 17、每年经过约2年的肝活检诊断PBC所需的PBC活检抽样误差，常见年龄超过70岁，或有其他严重并发症，PBC不改变预期寿命，不需要肝活检，18，分组： PBC患者Mallory (马里) 病理组： PBC患

7、者胆汁淤积(1600 )，20，临床表现瘙痒干燥综合征(Sjogrensyndrome，SS )门静脉高压骨质疏松症高脂血症维生素不足，21，胆汁淤积的临床和生化表现， 胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶上升谷氨酸转移酶上升高胆红素血症高胆固醇血症和黄色瘤形成血清胆汁酸盐上升CA-199上升肝外瘙痒疲劳脂肪吸收不良引起的脂肪腹泻脂溶性维生素吸收不良骨质疏松症，22， PBC : clinical manifestation fatigue (无力) 70Pruritus (瘙痒) 69Jaundice (黄疸) 30Pigmentation (色素沉积) 55Hepatomegaly (肝肿大) 50

8、Splenomegaly 20无症状30，23， PBC5期Schaffner和Popper将PBC分为5个期1、前驱期2、少症状期3、有症状无黄疸期4、黄疸期5、后期、24、1、前驱期，无特征性症状(无力、虚脱、暂时的轻度瘙痒等)的轻度肝肿大(30% )， 如果不伴有脾肿大，则在酶学上提示胆汁淤积和抗线粒体抗体上升，则早期诊断，25，2，少症状期频繁恶化的瘙痒轻度心理变化可见精神科无力，有可能发生关节痛肝肿大(50% )，多没有脾大，食道静脉曲张出血少，26，3，症状为黄疸若几乎观察不到瘙痒痕扩散到背部，四肢无力感减轻的眼睑黄瘤和黄瘤，肢体感觉异常出现肝掌、蜘蛛痣，指杵状的变化很少见。 27

9、、分别出现什么现象，4、黄疸期、瘙痒、黄疸血清胆红素通常超过5mg/dL脂溶性维生素吸收障碍(VitA、d、e、k )的少数患者出现血铜尿铜的排出，28、5，后期，肝硬化完全黄疸伴皮肤黑色素沉积，眼睑黄肿、黄肝掌腹水增多的食道胃底静脉曲张出血脓毒症或肝昏迷最终发生死亡肝细胞癌(33%的男性和5%的女性患者)，29，30， PBC :差分诊断、pbcfemalepruritusalt/asla KP/rg tama-m2 ERCP Sjogren aihyoung /中ddleaefemleptruritusalt/asta AKP ra，pscmalepruritusalt/asla KP/r

10、gtancaercpucch :31，特殊情况，AMA阴性PBC和AMA阳性PBC的临床表现，肝脏组织学和自然史基本一致。 抗核抗体(ANA)/抗平滑肌抗体(SMA )阳性。 诊断需要通过肝脏活检确认。 MRCP/ERCP排除原发性硬化性胆管炎/胆道闭塞。 瘙痒少见，肝外自身免疫性疾病(RA、硬皮症等)多，IgM水平低，UDCA的生化反应无差异，32，PBC-AIH重复综合征AMA阳性PBC AIH有PBC，多有AIH，有AIH后多有PBC 应考虑是否存在PBC-AIH重复，33，诊断：1.国际自身免疫性肝炎组(IAIH-G )评分或2.ALT5ULN； IgG2ULN和ASMA阳性； 肝活检

11、：中重度汇管区周围炎。 (2/3)、34、PBC/AIH比PBC预后重复289例PBC长期随访，4.3%出现AIH1400例PBC随访，5例AIH在UDCA治疗反应上无差异。35，AMA阳性的AIH166例AIH，AMA阳性5例，组织学无胆管变化，长期随访，未发展成PBC。 36、治疗、症状治疗(无力、瘙痒、干燥综合征)防治(骨质疏松症、食道静脉曲张、肝癌、高胆固醇血症)疾病改善治疗、37、治疗目标症状改善(relievingsymptoms )生化指标改善(improvingbiologicalprogression ) 的生存改善(improvingsurvival )肝移植需求减少(de

12、creasingtheneedofOLT) 38，udca (ursodeoxycholicacid ) 13-15mg/kg/d，FDA认可了PBC治疗的唯一药物。 39，1981年，Leuschner首次发现UDCA能改善肝脏指标，但其准确机制尚不清楚。 40、减少亲水性胆汁酸积存的内源性疏水性胆汁酸对肝细胞膜的损伤胆汁酸吸收到回场末端，形成小管运输蛋白MRP 2，41，PromotebilesecretionCa influx，PKC，MAPK:ERK-1，2 anti-apoptosippp inhibitHLA-I，IIexpressioninhepatocytes，bileduct

13、epitheliuminhibitproductionofil-2，IL-4，ifngbypbmccortionid-like操作？ udca :机械、北欧盟、etal.Hepatology1998； 28(6):1449-53.MakinoI，et al.jgastroenterolandhepatol 1998； 13:659-64 .42，北欧，etal.Hepatology1998； 28； 28(6):1449-53 .43，在组织学上反应快的13-15mg/kg比5-7mg/kg、23-25mg/kgUDCA不确定时间长持续应用肝肾病时，即使不调整剂量，也可以使用抗胆胺、胆汁酸多价

14、螯合剂44 6-9个月90%肝功能改善2年后20%恢复5年后35%恢复LDH-C，静脉曲张风险，组织学上不改善疲劳/无力、瘙痒、骨病、自身免疫特征的其他药物并用不能改善肝病，优于UDCA单独治疗。 45，16个RCT荟萃分析在不改变UDCA治疗2年生存率的情况下，延迟治疗4年或更长时间进行肝移植，虽然不能减轻肝组织纤维化，但也能延缓其发展过程，46，udcaimprvessurvialofpbcpatients，p 330:1332-7 .47，PBC-10yearsUDCA，PoupanRE，etal.Hepatology1999； 29； 1668-71 .48、UDCA应答差的患者的治疗

15、、UDCA治疗没有应答： UDCA治疗时，PBC发展为肝硬化和门静脉高压。 原因： UDCA量不足不服从治疗，并发AIH的重复综合征有动脉门静脉筐等其他肝病、甲状腺疾病的口炎性腹泻。 49、UDCA应答差的患者特征，50、UDCA生化应答差的无肝硬化(13期)患者，可考虑UDCA和布德奈德6-9mg/d联合治疗。 苯扎贝特、非诺贝特、舒林酸和糖苷联合甲氨蝶呤、51，PBC-AIH重复综合征UDCA糖皮质激素单独UDCA治疗3个月，如果未出现理想的生化响应，加入糖皮质激素。 泼尼松龙，初始剂量0.5mg/(kgd )，出现ALT水平下降逐渐减量，总疗程在6个月以上。 52、对症治疗、有瘙痒的PB

16、C患者最初应采用胆酸多元螯合剂，胆酸多元螯合剂的治疗效果不能使用以下药物： a .利福平150-300mg，bid； b .阿片拮抗剂、纳曲酮50毫克、qd； c .舍曲林，75-100mg毫克，qd。 抗组胺药不能用于PBC诱发瘙痒的治疗，无效，增加乏力感。53、胆汁淤滞瘙痒常用药，Berg asan.clinliverdis 12 (2008 ) 219234，54、眼干燥人工泪液(羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素)。 人工泪液无效时，可以使用肉碱或西比米林(m受体激动剂)的环孢素a眼膏。 55、口腔干燥和吞咽困难的漱口，含氟牙膏，口香糖，油质唇膏唾液替代物(羧甲基纤维素钠，粘结蛋白质，亚麻

17、酸，透明质酸)毛果芦丁和西维美林。 56、骨减少和骨质疏松症基线和每2-3年骨密度的测定进展期，每年检测维生素d每天供给钙1000-1500mg，维生素D1000IU (无肾结石病史者)没有酸逆流和静脉怒张，每周服用阿仑磷酸钠70mg57、高脂血症所有慢性胆汁淤积性肝病通常可以并发高脂血症，不需要降低胆固醇的药，有心血管疾病家族史的人考虑加入降胆固醇药他汀类对需要治疗的患者是安全的，即使有肝脏转氨酶异常。 58、肝移植、肝移植由于生活质量无法承受的代偿衰竭肝硬化患者存在难治性腹水和自发性细菌性腹膜炎、反复静脉曲张破裂出血、肝性脑病和肝细胞癌，所以预期寿命比1年短。 血清胆红素超过6mg/ml(103umol/L )的疾病晚期患者。 59、PBC是美国肝移植适应证，第6肝移植后10年20-25%的PBC复发PBC通常不影响患者和移植物的生存肝脏移植，改善疲劳和瘙痒，不改善干燥综合征，AMA可能继续存在。60、OLTimprovessurvivals、1yr83%5yr78yr67%Hepatology2001； 333