滕月娥HER2阳性晚期乳腺癌治疗策略2015

1、HER2阳性乳腺癌复发后的处理及临床实践,滕月娥 中国医科大学附属第一医院,P-HER-2015.03-120 Valid Until 2017.03,仅供医学、药学专业人士参考,曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗,HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题,时间 (月),曲妥珠单抗一线联合紫杉类延长患者生存,Slamon D et al. N Engl J Med 2001;344;78392,H0648g,M77001,生存概率,赫赛汀 + 多西紫杉醇(n=92) 多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45) 多西紫杉醇(n=49),11个月,Extra et al.

2、Eur J Cancer. 2004:125.,M77001 亚组分析：更早联合赫赛汀获益更多,时间 (月),曲妥珠单抗一线治疗生存获益最大,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,HERMINE：中位随访13.3个月的TTP和OS的有效性分析：,晚期HER2阳性乳腺癌：ABC1共识,Cardoso F, et al. Breast 2012; 21(3):242-252.,HER2+MBC尽早应用靶向药物的价值,早用生存获益最大 早用疾病控制率更高 早用可选择化疗药物更多 早用获益/成本比更高,曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗

3、 HER2阳性乳腺癌脑转移治疗,HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题,曲妥珠单抗耐药定义,EMILIA: 赫赛汀辅助治疗期间或停药6月内复发， 晚期乳腺癌赫赛汀治疗过程中进展 BOLOERO3： 赫赛汀辅助治疗期间或停药12月内复发，晚期乳腺癌赫赛汀治疗4月进展,曲妥珠单抗耐药后治疗策略,继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗,HERMINE：赫赛汀持续治疗关键研究,Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809,研究设计,主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS 7年随访观察曲妥珠单抗一线治疗HER

4、2阳性MBC患者的长期生存,H, 曲妥珠单抗 MBC, 复发转移乳腺癌 OS, 总生存,总生存: 从疾病进展开始观察,概率,月,中位OS, 月,p 值,21.3 4.6,0.001,95% CI,17.9, 29.4 2.8, 10.5,Extra et al 2006,GBG26 III期随机研究:曲妥珠单抗失败后继续曲妥珠单抗换化疗方案，患者无进展生存获益,Von Minckwitz G,et al SABCS 2007, Abstract 4056,p-value 2-sided ORR = 0.011 CBR = 0.0068,PFS,ORR,一项全球性、开放标签、非随机化、期队列研究

5、。,RHEA研究：曲妥珠单抗辅助治疗后进展患者 曲妥珠单抗一线治疗的疗效与安全性,中位随访时间：40个月 主要终点：总缓解率（ORR）； 次要终点：PFS；缓解持续时间、临床获益率、总生存期及安全性（包括心脏安全性）,曲妥珠单抗剂量：4mg/kg首剂2mg/kg维持，qw；或8mg/kg首剂6mg/kg维持，q3w,A组*,B组(n=41）,*A组因仅3例患者入组而过早关闭。,Lng I,et al. Clinical Oncology, 2014, 26(2): 81-89.,曲妥珠单抗辅助治疗后进展继续曲妥珠单抗治疗仍然有效,Lng I,et al. Clinical Oncology,

6、2014, 26(2): 81-89.,既往曲妥珠单抗辅助治疗不影响后续 曲妥珠单抗再治疗的疗效,对疗效终点影响因素进行单因素分析显示：既往曲妥珠单抗辅助治疗时长、无曲妥珠单抗治疗间隔、无复发间隔（自曲妥珠单抗治疗起始、自曲妥珠单抗单抗治疗末）均不影响一线中曲妥珠单抗的疗效。,疗效终点影响因素的单因素分析,Lng I,et al. Clinical Oncology, 2014, 26(2): 81-89.,曲妥珠单抗耐药后治疗策略,继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗,EGF100151：HER2阳性晚期乳腺癌 曲妥珠单抗失败后拉帕替尼联合卡培他滨

7、延长TTP,主要终点：TTP,TDM1对比拉帕替尼联合卡培他滨治疗曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2+乳腺癌的期临床研究（EMILIA）,Kimberly L. Blackwell,et al. 2012 ASCO Abs No:LBA1,HER2+(中心检测）局部晚期或转移性乳腺癌 接受过曲妥珠单抗和紫衫类治疗进展的转移性肿瘤或辅助治疗后六月内进展,R,TDM1 3.6mg/kg q3w IV,卡培他滨1000mg/m2 ,日2次 Lapatinib1250mg/d 日1次,PD,PD,1,1,n=980,分层因素;地域、转移性乳腺癌或局部晚期、既往化疗方案数、是否内脏转移 主要终点：PFS(

8、独立评审）、OS及安全性 次要终点： PFS(研究者评估）ORR、DOR、症状恶化时间,曲妥珠单抗治疗进展后改用TDM1是目前二线 治疗的标准,Kimberly L. Blackwell,et al. 2012 ASCO Abs No:LBA1,PFS,OS,独立评审,中期分析,晚期乳腺癌共识 抗HER2靶向治疗进展后治疗,在接受曲妥珠单抗+细胞毒性药物一线治疗之后出现疾病进展的患者中，目前尚不明确患者最佳治疗选择是继续曲妥珠单抗联合应用另一种细胞毒性药物，还是变更为拉帕替尼联合应用卡倍他滨。因此，两种均可作为二线治疗选择 (LoE : 1A),已有研究表明 TDM1（曲妥珠单抗与细胞毒药物耦

9、联物） 对耐药后患者可使其生存获益，可作为二线治疗药物选择 (LoE : 1B),曲妥珠单抗耐药后治疗策略,继续曲妥珠单抗治疗 换用其他机制抗HER2靶向药物 以曲妥珠单抗为基础双靶向治疗,EFG104900:HER2+晚期乳腺癌曲妥珠单抗失败 曲妥珠单抗联合拉帕替尼双靶向治疗生存获益,Kimberly L,et al. Journal of Clinical Oncology 2012;30:2585,EGF104383:曲妥珠单抗+拉帕替尼联合 紫杉醇一线治疗晚期乳腺癌安全性研究,Francisco J,et al. The Oncologist 2013,18:661,主要终点：安全性，

10、耐受性,拉帕替尼限制性剂量,N=63,L+T+P剂量限制性毒性：腹泻，三药联合拉帕替尼最适合剂量750mg/d,Francisco J,et al. The Oncologist 2013,18:661,主要终点：PFS,BOLERO-3：依维莫司逆转曲妥珠单抗耐药,Jerusalem G, et al. 2013 ESMO LBA 16.,小结,曲妥珠单抗治疗进展后国际标准二线是换用TDM1治疗 符合中国国情的临床实践 曲妥珠单抗继发耐药：继续曲妥珠单抗治疗或改用拉帕替尼 曲妥珠单抗原发耐药：改用拉帕替尼或曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗,曲妥珠单抗应用时机 曲妥珠单抗治疗耐药后治疗 HER2阳性

11、乳腺癌脑转移治疗,HER2阳性乳腺癌复发后的相关问题,2014 ASCO 晚期HER2阳性乳腺癌脑转移指南 有条件的患者尽可能进行局部治疗,Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014;32:2100-8.,SRS：立体定向放射手术 WBRT：全脑放疗 FSRT：分次立体定向放疗,Naren Ramakrishna et al.J Clin Oncol 2014(32):2100-2108,registHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者分析,Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.,regi

12、stHER：HER2阳性乳腺癌脑转移患者 应用曲妥珠单抗显著改善患者生存,Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.,Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.,registHER：多因素分析显示曲妥珠单抗 显著降低67%的脑转移后死亡风险,曲妥珠单抗治疗对于脑转移后死亡风险的降低程度远超出其他治疗手段,Brufsky AM, et al. Clin Cancer Res 2011; 17:4834-4843.,a. 对照组均为未接受特定治疗人群，治疗并非相互排斥

13、 b. 71例(27.5%)的患者在脑转移确诊后即接受了曲妥珠单抗治疗，也接受了拉帕替尼治疗(大部分在曲妥珠单抗治疗后)，确诊为脑转移后没有患者仅接受拉帕替尼的治疗,LANDSCAPE：对WBR前HER2+MBC脑转移患者使用拉帕替尼+卡培他滨联合治疗的II期研究,HER2+MBC 新诊断的脑转移 长径 1cm 不适合脑手术 既往未接受WBR/拉帕替尼/卡培他滨治疗 ECOG PS 0-2,拉帕替尼 1,250 mg/d + 卡培他滨 2,000 mg/m2/d d1-14，q21d,主要终点： CNS-OR* 次要终点： TTP (CNS/Extra-CNS) 安全性 WBR前时间 CTC,

14、N=45,Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471,*主要终点：出现中枢神经系统客观反应的患者比例。 中枢神经系统客观反应定义：没有增加激素用量的基础上脑内病灶容积减少50%及以上，没有神经系统及中枢神经系统以外症状的加重,LANDSCAPE：主要终点CNS-OR,NNS improvement: 14/24=58.3%(95% CI:36.6-77.9),Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471,拉帕替尼延缓脑转移放疗，未改变总生存,拉帕替尼延缓脑转移放疗时间,曲妥珠单

15、抗较拉帕替尼改善脑转移患者生存和至进展时间研究汇总分析,脑转移诊断后接受曲妥珠单抗或拉帕替尼治疗的患者,Larsen PB, et al. Cancer Treat Rev. 2013 Mar 4. pii: S0305-7372(13)00016-9.,*尚缺乏前瞻性证据,2014 ASCO HER2阳性脑转移乳腺癌的全身治疗 (1),Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014;32:2100-8.,问题1：脑转移诊断时全身疾病没有进展，如何选择全身治疗策略？,2014 ASCO HER2阳性脑转移乳腺癌的全身治疗 (2),Ramakrishna N, et al. J Clin Oncol 2014;32:2100-8.,问题2：脑转移诊断时全身疾病发生进展，怎样选择全身治疗策略？,小结,HER2+MBC脑转移患者，局部治疗占有重要地位 拉帕替尼联合卡培他滨治疗脑转移病灶有效且推迟脑转移局部放疗，对局部治疗意义大，对生存获益不清楚 曲妥珠单抗持续治疗延长HER2阳性脑转移患者生存,在放疗的基础上，全身治疗的疗效决定生存的获益,总结,曲妥珠单抗是HER2阳性晚期乳腺癌的基础治疗 HER2阳性乳腺癌复发后应该尽早曲妥珠单抗治疗 曲妥珠单抗治