杨新春教授-心房颤动抗凝治疗进展-天津会

1、心房颤动抗栓治疗进展,首都医科大学附属北京朝阳医院 心脏中心 杨新春,房颤患病率与年龄,Feinberg WM. Arch Intern Med. 1995;155(5):469473,Framingham Study Cardiovascular Health Study Mayo Clinic Study Western Australia Study,发病率 (%),年龄 (岁),40 50 60 70 80 90,20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0,房颤: 血管事件的危险因素,Atherosclerosis/Atherothrombosis,MI,AF,CHF,Wo

2、lf PA et al. Arch Intern Med 1987; 147: 1561-1564 Leckey R et al. Can J Cardiol 2000; 16: 481-485,血栓形成的危险因素 高血压 高血脂 高龄 糖尿病 吸烟,动脉硬化/动脉血栓,中风, 心肌梗塞, 血管性死亡,心肌梗死,心力衰竭,房颤,血栓,左心耳,Chimowitz. Stroke 1993; 24: 1015 Zabalgoitia. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1622,左心耳血栓与中风密切相关,房颤患者发生中风的 独立危险因素 1.自发性声学显影 2.左心耳血栓 3

3、.左心耳峰值流速 20 cm/s 4.主动脉混合性斑块,房颤、高血压与脑卒中,房颤 房颤+高血压,Wolf et al. Stroke 1991; 22: 983-988,1/6的中风归因于房颤,Framingham Study,房颤抗凝现状及问题,房颤抗凝 预防中风的标准治疗,华法林 更好,对照组 更好,AFASAK,SPAF,BAATAF,CAFA,SPINAF,EAFT,100%,50%,0,-50%,-100%,总计,提前终止,双盲; 仅男性,非盲,非盲,非盲,2级预防;非盲,Hart R, et al. Ann Intern Med 2007;146:857.,华法林：优点,INR

4、评价抗凝强度 多种拮抗药 漏服一、二剂通常不会产生临床问题 年问世，经历了时间的考验 维持目标INR的能力仍可提高 尚未发现更有效更安全的抗凝药 价格便宜,华法林面临的问题,起效/失效缓慢 剂量反应难于预测 治疗剂量范围窄 药物之间，药物和食物相互反应 监测麻烦 高出血率 停药可逆性慢,过量容易引起出血 不足容易发生中风或肺栓塞 量效曲线棘手、难以处理 剂量调整主要靠反复监测，试试改改,华法林的使用：走钢丝,Fuster et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38:1231-1266.,缺血性中风与颅内出血,校正的OR与抗凝强度的关系,CHADS2 评分 房颤中风危险评

5、分,VanWalraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. * Nieuwlaat R, et al. (EuroHeart survey) Eur Heart J 2006 (E-published).,Aspirin, 81325 mg/d 或warfarin (INR 2.03.0,靶水平 2.5),任何高危因素* 或 1 个中等危险因素*,一个中等危险因素*,无危险因素,Aspirin, 81325 mg qd,推荐治疗,危险分类,*中等危险因素 心衰 高血压 年龄 75 岁 LVEF 35% 糖尿病,Warfarin (INR 2.0

6、3.0,靶水平 2.5),*高危因素 卒中史, TIA 或栓塞史 二尖瓣狭窄 人工心脏瓣膜 (如为机械瓣靶水平 INR 2.5,低危险因素 女性 年龄 6574 岁 冠脉疾病,房颤病人栓塞的危险分层,Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:19792030,房颤抗栓治疗ACC/AHA/ESC 2006指南,房颤应用华法林现状 局限性导致治疗不足,Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.,INR 超过目标 6%,未达到治疗剂量INR 13%,INR 在目标范围15%,无华法林65%,房颤患者抗凝治疗一级预防的现状

7、,房颤抗凝治疗新指标,治疗窗内时间 TTR (Time in Therapeutic Range),口服华法林期间达到目标INR时间的百分比 分析评价口服抗凝剂的疗效差异,Rose, AJ Thromb Haemost. 2008 Oct;6(10):1647-54. Baker WL et al, J Manag Care Pharm. 2009 Apr;15(3):244-5,38个州的 101社区实践 平均 TTR 为 66.5%, 变异很大, 其中37%的患者TTR超过75%, 而 34% 的患者TTR低于60% 新用华法林者平均TTR 57.5%，比过去6个月用过华法林者低 华法林中

8、断的患者TTR为61.6% TTR 变异较大， 受新用华法林、服药间断和目标INR影响 荟萃分析 TTR 仅为55%,社区实践的治疗窗内时间(TTR),SPORTIF III和V 华法林组与对照组患者结果事件差异 TTR 75%,Arch Intern Med. 2007. White HD, Gruber M, Feyzi J, Kaatz S, Tse H, Husted S, Albers G,双联抗血小板预防房颤血栓,The ACTIVE Trial 氯吡格雷 + 阿司匹林,房颤 + 危险因素,双盲 优效性 n = 7,554,开放标签 非劣效性 n = 6,706,适合抗凝治疗,OA

9、C 禁忌 or 不愿意,厄贝沙坦 300 mg/d vs. 安慰剂 n = 9,016,一级终点: 中风, 外周血管栓塞, 心肌梗死或心血管死亡,ACTIVE - W,ACTIVE - A,ACTIVE - I,危险因素: 年龄 75, 高血压, 既往中风/TIA, LVEF45%, 外周动脉疾病, 年龄55-74 + 冠心病 或 糖尿病,房颤抗栓治疗中风风险降低,100%,50%,0,-50%,ACTIVE-W 华法林 vs. 阿司匹林 + 氯吡格雷,抗凝剂 vs. 抗血小板药,7 项试验 n = 4,232,n = 6,706,华法林 更好,抗血小板药 更好,Connolly S, et

10、al. Lancet 2006; 367:1903. Hart R, et al. Ann Intern Med 2007;146:857.,100%,50%,0,-50%,华法林 vs. 阿司匹林 + 氯吡格雷,先前用过OAC,VKA-初次使用,Connolly S, et al. Lancet 2006; 367:1903.,所有患者,房颤抗栓治疗中风风险降低,华法林 更好,抗血小板药 更好,ACTIVE-A总中风率,296 (2.4%/年),408 (3.3%/年),累积发生率,28% RRR HR 0.72 (95% CI, 0.620.83) p 160/100 mmHg 既往应用V

11、KA严重出血,近2年过度酗酒 消化性溃疡 血小板减少症 长期应用 NSAID,Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360:2066.,ACTIVE 试验中风率与风险降低,Connolly SJ, et al. Lancet 2006; 367:1903. Connolly SJ, et al. N Engl J Med 2009; 360:2066.,VKA = 口服抗凝剂 C+A = 氯吡格雷 + 阿司匹林,不同中心TTR在研究中位数(65%)上下的 患者发生中风, 心肌梗死, 外周血管栓塞, 或 血管性死亡累积风险,Connolly, S. J.

12、et al. Circulation 2008;118:2029-2037,OAC,OAC,C+A,C+A,年,年,事件率 (%),事件率 (%),TTR = 65%,RR=0.93 (0.70-1.24) p=0.61,RR=2.14 (1.61-2.85) P=0.0001,0.0 0.5 1.0 1.5,0.0 0.5 1.0 1.5,12 10 8 6 4 2 0,12 10 8 6 4 2 0,ACTIVE W 试验 VKA vs 两联 抗血小板剂,Circulation 2008;118. Connolly SJ for Active W Investigators,体现华法林治疗

13、优越性的 最低TTR阈值是: 58%,新抗凝药物预防房颤血栓,研究中的新型抗凝剂,TFPI (tifacogin),Idraparinux,Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b Betrixaban TAK 42,Dabigatran,口服,胃肠外,DX-9065a Otamixaban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II (thrombin),Fibrin,Fibrinogen,AT,APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),Adapted from Weitz JI. Th

14、romb Haemost 2007; 5 Suppl 1:65-7.,TTP889,APC 活化蛋白 C AT 抗凝血酶 sTM 可溶性血栓调节素 TF 组织因子 TFPI 组织因子途径抑制物,RE-LY: 非劣效性检验设计,Open,房颤伴 1 危险因素 没有禁忌症 患者来自44国家的951 中心,华法林 调整 INR 2.0 3.0 N=6000,Dabigatran etexilate 110 mg BID N=6000,Dabigatran etexilate 150 mg BID N=6000,盲法结果判定,开放,双盲,R,RE-LY:基线特征,Connolly et al., NE

15、JM, 2009,RE-LY: 中风或周围血管栓塞,0.50,0.75,1.00,1.25,1.50,Dabigatran 110 vs. 华法林,Dabigatran 150 vs. 华法林,非劣效性,p-值,0.001,0.001,优效性,p-值,0.34,0.001,Margin = 1.46,HR (95% CI),华法林更好,Dabigatran 更好,Connolly et al., NEJM, 2009,RE-LY: 年出血率,Connolly et al., NEJM, 2009,RR 0.40 (95% CI: 0.270.60) p0.001 (sup),RE-LY: 颅内

16、出血,RR 0.31 (95% CI: 0.200.47) p72% 结果将于2012年公布,长期口服抗凝药的房颤患者 冠脉支架术后抗血栓治疗,房颤患者支架术后抗栓治疗的现状,临床不少见，但尚缺乏有力的循征医学证据指导临床。12项相关研究中，除2项多中心注册研究（GRACE和CRUSADE）的后续分析外，多数为小样本的单中心回顾性研究,Ann Med, 2008, 40:428-36,ACC /AHA /ESC 2006 房颤治疗指南,患者接受PCI时应暂停用VKA，以减少穿刺局部出血并发症，术后应尽快恢复，并将INR调节至治疗值。 早期应用阿司匹林、波立维、华法林三联抗栓治疗。之后维持应用波立维75mg/天和华法林（INR 2-3）。 波立维应用：BMS至少1个月，雷帕霉素洗脱支架至少3个月，紫杉醇洗脱支架至少6个月，特殊病人应用12个月。 之后如果没有冠脉事件，单独应用华法林维持。与阿司匹林/波立维合用时，严