10.第十章-激素类药物课件

1、,第十章 激素类药物,学习要求,授课内容,学习小结,重点难点,激素（hormone）是由高度分化的内分泌细胞合成并直接分泌的化学信息物质，通过调节各种组织细胞的代谢活动来影响人体的生理活动。 本章介绍的激素类药物包括甾体激素和胰岛素，包括天然激素和人工合成激素。,学习要求,掌握甾体激素的结构特点和分类；掌握雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点；掌握典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松、胰岛素、格列本脲的结构、理化性质及临床用途； 熟悉甾体激素的命名原则；熟悉枸橼酸他莫昔芬、苯丙酸诺龙、炔诺酮、米非司酮、醋酸氢化可的松的结构、理化性质及临床用途； 了解雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺

2、皮质激素及降糖药物的发展；了解降血糖药物的作用特点；了解甲苯磺丁脲、盐酸二甲双胍的结构、理化性质及临床用途。,重点难点,知识重点： 甾体激素的结构特点和分类； 雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷的结构特点； 典型药物雌二醇、己烯雌酚、甲睾酮、黄体酮、醋酸地塞米松和胰岛素的结构、理化性质及临床用途。 知识难点： 甾体激素的结构特点和分类； 甾体激素药物间的化学区分。,授课内容,第一节 甾体激素 概述 雌激素及抗雌激素 雄激素和蛋白同化激素 孕激素及抗孕激素 肾上腺皮质激素 第二节 胰岛素及口服降血糖药 胰岛素 口服降血糖药,第一节 甾体激素,甾体激素（steroidal hormones），是在研究哺乳动物

3、内分泌系统时发现的内源性物质，按药理作用，可分为: 性激素（雌激素、雄激素和孕激素） 肾上腺皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素） 甾体激素具有极重要的医药价值，在维持生命、调节生理功能、影响发育、调节免疫等方面有重要作用。,一、概述,掌握甾体药物的基本骨架,A,B,C,D,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,17,16,15,14,环戊烷并多氢菲的母核，其中A环、B环、C环为六元环，D环为五元环。,甾核四个环中共有6个手性碳，但由于四环连并在一起，互相牵制，碳原子相对固定，难以转动和翻动，现知甾体激素均以最稳定的全反式的刚性甾核而存在。,雌甾烷 13-CH3,雄甾烷 10

4、-CH3 13-CH3,孕甾烷 10-CH3 13-CH3 17-C2H5,根据其化学结构，又可分为雌甾烷类、雄甾烷类和孕甾烷类。,甾体化合物命名规则：,用-表示取代基处于环平面的上方，用实线连接； 用-表示取代基处于环下方，用虚线连接。 用“去甲基”或“降”表示比原母核失去一个甲基 或环缩小一个碳原子；用“高”表示环扩大一个碳原子。 双键的位次可用阿拉伯数字表示，亦可用“”来表示。,二、 雌激素及抗雌激素,雌激素（estrogens）是最早发现的甾体激素，由卵巢分泌，其生理作用为促进女性性器官的发育成熟和维持第二性征；与孕激素一起在性周期、妊娠、授乳等方面发挥作用。 天然雌激素有 雌二醇(e

5、stradiol) 雌 酮(estrone) 雌三醇(estriol),雌二醇、雌酮及雌三醇的生物活性强度比是100103。三种天然雌激素在体内可相互转化：,结构特点： 以雌甾烷为母核 A环芳构化 3，17-二醇,雌二醇,雌二醇肌肉注射给药起效迅速，但作用时间短；在胃肠道及肝脏中迅速失活，因此口服无效。 对雌激素的改造，不以增强药效为目的。而是： 延效和口服,延效： 3和/或17位酯化和醚化 前药原理,口服： 17 引入乙炔基,延效、口服：炔雌醚,雌激素在动物体内含量较少，天然来源非常有限，从4-3-酮型甾体转化为芳香化A环的合成非常复杂，所以雌激素来源困难。 因此，研究雌激素类药物的另一个方

6、向就是： 寻找结构简单、制备方便的代用品,一些非甾体雌激素结构类型：,雌激素结构活性的基本要求,Schueler（1946年）提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（OH、 =O、NH等）之间的距离应在1.45nm， 分子宽度应为0.388nm。,顺式己烯雌酚 反式己烯雌酚 雌二醇,己烯雌酚,结构：1.反式有效，平面结构，双键氢化无效 2.酚羟基酸性,在研究己烯雌酚类雌激素过程中，发现了三苯乙烯类化合物氯米芬(clomifen)，它与雌激素受体有强而持久的结合力，但不能产生雌激素效应。这一发现激发了科学家们的研究兴趣，从其构效关系入手，寻找更具潜力和作用时间更长的化合物。在这一类药物中他莫昔芬(t

7、amoxifen)因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗中。,抗雌激素,典型药物,雌二醇 estradiol,化学名为雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17-二醇。,【性质】 1.为白色结晶性粉末，不溶于水。 2.和硫酸作用显黄绿色荧光，加三氯化铁呈草绿色，再加水稀释，则变为红色。 3.氢氧化钠溶液与苯甲酰氯反应生成苯甲酸酯。 【用途】 治疗卵巢功能不全雌激素低下所引起的疾病。,雌二醇,己烯雌酚 diethlstilbestrol,化学名为（E）-4，4-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚。,【性质】 1.为白色结晶性粉末。 2.本品和硫酸作用显橙黄色（己烷雌酚为淡黄

8、色），加水稀释后，颜色即消失。 3.本品的稀乙醇溶液，加三氯化铁溶液，生成绿色配合物，缓缓变成黄色。 【用途】 本品主要用于卵巢功能不全或垂体功能异常引起的月经紊乱，也可大剂量用于治疗前列腺癌。,己烯雌酚,枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate,化学名为（Z）-N，N-二甲基-2-4-（1，2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基-乙胺枸橼酸盐。,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末，在冰醋酸中易溶。 2.本品与醋酐-吡啶（15）混合，水浴加热，溶液颜色由黄色变为红色。 3.遇光不稳定，对紫外光敏感。 【用途】 本品主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。,枸橼酸他莫昔芬,三、雄激素和蛋白同化激素,

9、雄激素(androgens)主要由睾丸产生，具有促进男性性器官发育成熟和维持男性第二性征的作用。同时，还具有蛋白同化作用，能促进蛋白质合成和骨质形成，从而使肌肉增长，体重增加。 现已得到一些睾酮的衍生物，其雄性激素的作用很弱，在正常剂量下几无雄性作用，被称为蛋白同化激素。,三、雄激素和蛋白同化激素,雄性激素多用于替补疗法，而蛋白同化激素用于病后虚弱或营养不良的治疗。 由于至今尚不能把雄性作用和蛋白同化作用完全分开，则雄性激素具有蛋白同化作用的副作用，而蛋白同化激素具有雄性作用的副作用。,结构特点：雄甾烷母核（10，13位角甲基） 17-OH 4-烯-3-酮（ ）（UV吸收）,睾丸素,1931年

10、，科学家从15吨男性尿中提取到15mg雄素酮(androsterone)。 1935年，科学家从公牛睾丸中分离出睾酮(testosterone)，活性为雄素酮的610倍。,睾酮作用时间短；易在消化道被破坏，因此口服无效；雄性激素作用强，蛋白同化作用弱，不良反应较大。 针对这些缺点，对睾酮进行一系列的改造。,为了延长作用时间，将其17-羟基酯化,在17-位引入甲基，增加空间位阻，使17-羟基较难被代谢，稳定性增加，可以口服使用。,甲睾酮,将雄性激素10-位上的角甲基去掉，蛋白同化作用变化不大，但雄性激素活性大大降低。 将17-羟基再与苯丙酸酯化，得到苯丙酸诺龙，同化作用增加了12倍，雄性激素则较

11、低。,苯丙酸诺龙,蛋白同化激素,对A环进行改造，2-位引入取代基或者4-位引入卤素，也可以得到一些较好的蛋白同化激素。,羟甲烯龙蛋白同化作用=3倍甲睾酮，雄性激素=0.5甲睾酮。,典型药物,甲睾酮 Methyltestosterone,化学名为17-甲基-17-羟基雄甾-4-烯-3-酮。,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。遇光易变质。 2.本品加硫酸-乙醇溶解，即显黄色并带有黄绿色荧光。 遇硫酸铁铵溶液，显橘红色，后变为樱红色。 【用途】 口服给药，能使体内雌激素水平下降，抑制异位子宫内膜组织生长，使其失活萎缩，为治疗子宫内膜异位症的首选药物，并能预防纤维性乳腺炎结节，可使肿块消失、软化。

12、本品主要用于男性缺乏睾丸素的补充疗法。肝毒性，女性男性化。,甲睾酮,苯丙酸诺龙 Nandrolone Phenylpropionate,化学名为17-羟基雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯。,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液与盐酸氨基脲缩合，生成缩氨脲衍生物，熔点为182，熔融同时分解。 【用途】 本品临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折不易愈合、发育不良等。,苯丙酸诺龙,四、孕激素及抗孕激素,孕激素（progestins）可促进子宫内膜腺体的增长，为接纳受精卵做好准备，又有保胎作用，与雌激素一起共同维持性周期及保持怀孕等。 抗孕激素（antiprogestin

13、s）指与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。,（一）孕激素,1903年，科学家首先发现，将受孕后的黄体移去，会导致妊娠终止。 1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮又称孕酮，很快就发现了其维持妊娠的作用。 孕激素类药物分为 孕酮类 19-去甲睾酮,天然的孕激素黄体酮（Progesterone）,孕甾-4-烯-3，20-酮）,孕酮类孕激素,黄体酮口服易代谢失活，仅能注射给药，因此，获得可口服的长效孕激素，就成了结构改造的主要目的。,口服孕激素- 17-羟基黄体酮,在研究皮质激素生物合成过程中，发现17-羟基黄体酮，但无口服活性 经17-羟基酯化，得到的化合物口服有活性。 孕

14、酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化 结构修饰在C6位上进行,用烷基、卤素、双键等进行取代 甲基占据6-位得到6-甲基衍生物醋酸甲羟孕酮 进一步修饰，还可以得到醋酸甲地孕酮和醋酸氯地孕酮。,19-去甲睾酮类,在寻找口服雄激素过程中，在睾酮17-位引入乙炔基得到的炔孕酮，雄性激素活性减弱，而口服后孕激素活性比黄体酮强15倍。,将炔孕酮C19甲基去掉得到炔诺酮，活性比炔孕酮更高。 后来又合成了一系列睾酮类孕激素，如异炔诺酮、炔诺孕酮等。,典型药物,黄体酮 Progesterone,化学名为孕甾-4-烯-3，20-二酮,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液，加亚硝基铁氰化钠、碳

15、酸钠及醋酸铵，摇匀，一段时间后，应显蓝紫色。 3.本品与异烟肼缩合生成黄色的异烟腙。 【用途】 本品具有保胎作用，常用于先兆流产、习惯性流产、子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。,黄体酮,炔诺酮 Norethindrone,化学名为17-羟基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的乙醇溶液遇硝酸银试液，产生白色炔诺酮银盐沉淀。 【用途】 本品临床用于治疗功能性子宫出血、妇女不育症、子宫内膜异位等，并与炔雌醇合用作为短效口服避孕药。,炔诺酮,（二）抗孕激素,抗孕激素（antiprogestins）指与孕激素竞

16、争受体并拮抗其活性的化合物，是终止早孕的重要药物。 1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮，它能干扰早孕并终止妊娠，但是有抗糖皮质激素活性。 另外一个抗孕激素奥那司酮，抗糖皮质激素活性较低。,米非司酮 Mifepristone,化学名为11-（4-二甲氨基）-17-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮 本品主要用于抗早孕，也可用于紧急避孕。,（三）甾体避孕药,甾体避孕药分类 -药理作用 （1）抗排卵 （2）改变宫颈粘液的理化性状 （3）影响孕卵在输卵管中的运行 （4）抗着床及抗早孕几种类型 代表药物：炔诺孕酮 炔雌醇（雌激素）,五、肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素（adren

17、ocorticoids）是肾上腺皮质所分泌的甾体激素的总称，分为盐皮质激素和糖皮质激素两大类。 早在19世纪中叶，人们已发现Addisons病与肾上腺皮质功能有关。1972年，科学家用肾上腺提取物来治疗患者。后来，逐渐分离出了可的松、氢化可的松、皮质酮、醛固酮等化合物。,皮质酮和醛固酮影响体内水、盐代谢，称为盐皮质激素 可的松和氢化可的松，调节糖、脂肪和蛋白质的生物合成和代谢，称为糖皮质激素。,孕甾烷基本母核和含有4-3, 20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧 17位含有羟基时为可的松类化合物 无羟基时为皮质酮类化合物,天然肾上腺皮质激素的结构特点：,天然糖皮质激素存在许多不足，

18、如稳定性差、作用时间短、仍有一定的影响水盐代谢的作用等缺点。通过其结构修饰，得到了一些专一性好、副作用小的药物。,C-21位的修饰 成酯,氢化可的松分子中有三个羟基，但只有C-21位羟基易被酯化。C-11位羟基因为C-13位及C-18位角甲基空间位阻，C-17羟基因为侧链的空间位阻，均不能形成酯。,将氢化可的松的C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。,C-1位的修饰 脱氢,将可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松(prednisone)和泼尼松龙(prednisonlone)，抗炎作用增加，而副作用降低。,C-6位的修饰 引入F,在6

19、位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松，只能外用，治疗皮肤病。,C-9位和C-16位的修饰,在氢化可的松的合成过程中，偶然发现中间体9-卤化物活性比母体大大增加，而9-氟化物作用最强，但是盐皮质激素活性也大大增强。后来在使用氢化可的松的病人的尿中发现了16-羟基代谢物，其糖皮质激素作用保留，盐皮质激素作用明显降低。,在此基础上合成得到了曲安西龙，盐皮质激素作用降低。将曲安西龙的16-羟基和17-羟基与丙酮缩合后得到曲安奈德，作用更强。,用甲基替换16-羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。 地塞米松-16-甲基 倍他米松-

20、16-甲基，,糖皮质激素类药物结构与活性的关系,典型药物,醋酸氢化可的松 Hydrocortisone Acetate,化学学名为11，17，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。 3.本品加乙醇溶解后，加新制的硫酸苯肼试液，加热即显黄色。 4.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。 【用途】 本品主要用于治疗风湿、类风湿性关节炎和红斑狼疮等疾病。,醋酸氢化可的松,醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate,化学名为15-甲基-11，

21、17，21-三羟基-9-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮21-醋酸酯。,【性质】 1.白色或类白色结晶性粉末。 2.本品的甲醇溶液与碱性酒石酸铜共热，生成氧化亚铜的红色沉淀。 3.本品加乙醇制氢氧化钾试液，水浴加热，冷却，加硫酸煮沸，即发生醋酸乙酯的香气。 【用途】 本品临床用于肾上腺皮质功能不足症的替代治疗，风湿性关节炎、皮炎、湿疹等及红斑狼疮、支气管哮喘、眼炎、皮炎和某些感染性疾病的综合治疗。,醋酸地塞米松,第二节 胰岛素及口服降血糖药,糖尿病是一种常见病，它是以血糖增高为特征的代谢紊乱性内分泌疾病，可出现多尿、多饮、多食、疲乏和消瘦等症状，严重时可发生酮症酸中毒，并能诱发多种并发症。

22、 降血糖药（hypoglycemic agent）通过减少机体对糖的摄取或加快糖代谢，从而使血糖下降。,糖尿病,胰岛素依赖型（型） 胰岛素及其类似物,非胰岛素依赖型（型）,胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 -葡萄糖苷酶抑制剂,目前常用于降血糖的化学药物： 1. 胰岛素类 胰岛素等。 2. 口服降糖药 （1）促进胰岛素分泌剂 磺酰脲类： 如甲苯磺丁脲、格列本脲等； 非磺酰脲类：如瑞格列奈等； （2）胰岛素增敏剂 双胍类：如二甲双胍等； 噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮等。 （3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；,一、胰岛素及其类似物,胰岛素（insulin）是由胰脏-细胞分泌的一种肽类激素，在体

23、内起调节糖代谢作用，是治疗型糖尿病的有效药物。,1921年从牛胰腺中分离出牛胰岛素 1950年代确定了牛胰岛素的分子结构 1965年，我国在世界上首次人工合成了结晶牛胰岛素 近年来可通过DNA重组技术利用大肠杆菌合成胰岛素,各种胰岛素制剂根据作用时间长短分为： 短效类：胰岛素、中性胰岛素(neutral insulin)等，皮下注射持续510小时； 中效类：低精蛋白胰岛素(isophane insulin)、珠蛋白锌胰岛素(globinzincinsulin)等，皮下注射持续1824小时； 长效类：精蛋白锌胰岛素(protamine zine insulin)等，皮下注射持续2436小时。,化

24、学结构：,人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链：A链含21个氨基酸，B链含30个氨基酸。,人胰岛素化学结构：,【性质】 本品为白色或类白色的结晶粉末。在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中几乎不溶；酸碱性两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性（pH2.53.5）中较稳定，在碱性溶液中易破坏。熔点为233，对热不稳定，通常保存在冰箱中（5），但要防止冻结。等电点pH5.15.3，结晶随pH变化可得到不同晶型。 本品是蛋白质类药物，可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。,【用途】 主要用于治疗胰岛素依赖型糖尿病、糖尿病妇女妊娠期与分娩期、糖尿病合并重度感染，有严重并发

25、症以及非胰岛素依赖型糖尿病经口服降糖药足够剂量治疗一段时间后，血糖仍很高者。,二、口服降血糖药,（1）促进胰岛素分泌剂 磺酰脲类： 如甲苯磺丁脲、格列本脲等； 非磺酰脲类：如瑞格列奈等； （2）胰岛素增敏剂 双胍类：如二甲双胍等； 噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮等。 （3）-葡萄糖苷酶抑制剂：如阿卡波糖等；,胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂,磺酰脲类降糖药,非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈,第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲,（一）促进胰岛素分泌剂,1. 磺酰脲类 甲磺丁脲 D860，为第一代磺脲类口 服降糖药。 格列苯脲 优降糖，第

26、二代脲类口服降糖药，作用强、持久。 格列齐特 达美康，第二代脲类口服降糖药 。,磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖，对正常人及糖尿病人均有降糖作用。,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,化学名为4-甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺。,【性质】 1.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。易溶于丙酮或三氯甲烷，溶于乙醇，几乎不溶于水。 2.甲苯磺丁脲含磺酰脲结构，显酸性，可溶于氢氧化钠溶液。 3.结构中脲部分不稳定，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺沉淀。 【用途】 本品作用较弱但安全有效，用于治疗轻中度型糖尿病。,甲苯磺丁脲,格列本脲 Glibenclamide,化学名为N-2-4-（环己氨基）羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名优降糖。,【性质】 1.本品为白色结晶性粉末；几乎无臭，无味。本品在三氯甲烷中略溶，在甲醇或乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。熔点为170174，熔融同时分解。 2.本品在干燥条件下贮存较稳定，对湿度比较敏感，易发生水解。 【用途