药理学——降压药

1、1,第25章 抗高血压药 antihypertensive drugs,2,概述,【hypertension】 高血压是以体循环动脉血压 增高为主要表现的临床综合征，是最常见的心血管疾病。 高血压诊断标准：世界卫生组织建议：成人血 压超过140/90 mmHg（18.7/12.0kPa） 按病因分类：原发性高血压 继发性高血压,3,4,5,6,新定义：,高血压是一个由许多病因引起的处于不断进展状态的心血管综合征,可导致心脏和血管功能与结构的改变。,美国高血压学会(ASH) 2005年,7,高血压的治疗,合理饮食 减肥 体育锻炼 降压药,8,9,抗高血压药的分类,1. 利尿药：噻嗪类 2. 交感

2、神经抑制药 （1）中枢性降压药：可乐定、-甲基多巴 （2）神经节阻断药：美加明、咪噻芬 （3）交感神经末梢阻滞药：利舍平、胍乙啶 （4）肾上腺素受体阻断药 受体阻断药：哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪 受体阻断药：普萘洛尔、美托洛尔 、受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛,10,3. 肾素-血管紧张素系统抑制药 血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、雷 米普利血管紧张素受体阻断药：洛沙坦、 缬沙坦 4. 钙拮抗药：硝苯地平、氨氯地平 5. 血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠,11,受体阻断药 钙拮抗药 血管扩张药 RAS抑制药 钾通道开放药,减少交感神经放电活动 （减少心排出量、降低 外周阻力）,减慢心率和减弱收缩力

3、 （减少心排出量）,舒张血管平滑肌 （降低外周阻力）,降低血容量 （减少心排出量）,12,抗高血压药物的治疗目标,对高血压患者来说，控制血压并不是唯一目 标，更重要的是要降低高血压患者心、脑、 肾等脏器的并发症，改善患者的生活质量， 延长寿命。,13,第二节 常用抗高血压药,一、利 尿 药,降压特点： 作用温和、持久，长期用无耐受， 可降低心、脑并发症的发病率和死亡率。,14,降压机制:,初期（2-3 w）：排钠利尿，血容量，心输出量，Bp。 长期： 血管平滑肌细胞内Na+含量减少， 通过Na+-Ca2+，细胞内Ca2+ 血管平滑肌对NA等缩血管物质敏感性降低 诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽

4、、前列腺 素等。,15,临床应用与评价,噻嗪类是基础降压药 轻度高血压：氢氯噻嗪12.525mg/d 中、重度高血压：合用其他降压药 呋塞米作用快、强。iv 25min, po 30min生效, 用于治疗高血压急症及伴肾功不良的高血压。 长期大量应用可致电解质及代谢紊乱等不良反应。,16,吲达帕胺（indapamide） 作用： （1）利尿 （2）降压：扩小动脉；阻滞Ca2+内流；促血 管内皮产生EDRF。 （3）抗心肌肥厚 用于轻、中度高血压。不影响血脂，适用于高 脂血症者。,17,二、钙拮抗药,机制：钙拮抗药选择性阻滞细胞膜上钙通道，干 扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙 贮存减少

5、，使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低， 兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。 分类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、尼卡地平 非二氢吡啶类：维拉帕米,18,药 物,硝苯地平（nifedipine）,药理作用与机制,作用于血管平滑肌细胞的L型钙通道，使外 周血管扩张，血压下降。 反射性加快心率和增加心输出量，提高肾素 活性。,19,临床应用与评价,用于高血压病，对重症、恶性高血压或高血 压脑病也有效。尤适用于伴心绞痛、糖尿病、 支气管哮喘、高脂血症的患者。 降压特点：降压确切，并可逆转左心室肥厚； 对正常血压无影响；外周阻力愈高降压愈明显。,20,尼群地平，nitrendipine 特点：

6、作用温和、持久 扩血管作用较Nif强，扩张冠脉更明显。 不良反应有头痛、眩晕、水肿、乏力等。,21,氨氯地平（amlodipine,络活喜） 新一代二氢吡啶类药，是一种缓释剂，半衰期为3540小时，1次/日，生物利用度63，有吸收慢、持续作用时间长的特点。 对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统。 其血管扩张作用是逐渐产生的，故不易出现急性低血压。,22,三、受体阻断药,特点： 生效缓慢、降压平稳 用量个体差异大 长期用药可逆转左心室肥厚 不致水钠潴留，无耐受性 无内在拟交感活性者可TG，HDL-C,23,药理作用与机制,1. 抗高血压作用： 降压作用强于噻

7、嗪类利尿药。 2. 降压作用机制： （1）中枢性1受体阻断作用 降低交感神经活性 （2）阻断突触前膜2受体 （3）抑制肾素释放 （4）阻断心脏1受体 降低心输出量 （5）促进前列环素合成,减少NA释放,24,临床应用与评价,1. 可单独使用作为降血压的首选药。 2. 对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高 者疗效较好。 3. 对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。 4. 应根据受体阻断药的药效及药代动力学特性 及患者的具体情况选用何种受体阻断药,25,不良反应和防治,1. 一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。 2. 心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、 诱发急性心衰或支气管哮喘、

8、四肢冷厥及雷诺现 象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。 3. 脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。,26,药 物,根据其对受体选择性不同分为以下三类,1. 1、2受体阻断药 普萘洛尔（propranolol，心得安） 对1、2受体无选择性，也无内在拟交感活性 口服吸收好，首过效应强，生物利用度不高（40 -70在肝脏破坏），t1/2为6h。,27,2. 1受体阻断药： 阿替洛尔（atenolol） 对1受体具有较高的选择性阻断作用，无内 在拟交感活性。阻断受体作用强度为普奈 洛尔的0.5-1倍。 对1受体有选择性阻断，对2受体作用较 弱，但对哮喘病人仍需慎用。,28,3. 、受体阻断药 拉贝洛

9、尔(labetalol)，卡维地洛(carvedilol) 阻断1、2和1受体，降低心排出量， 扩张外周血管，降低血压。 拉贝洛尔静脉用于高血压急症，如妊高征。 卡维地洛降压持久，维持24；不影响血脂和 血糖代谢，不减少肾血流量。用于伴肾功不全、 糖尿病者。,29,四、血管紧张素转化酶抑制剂,ACEI是近十年来广泛地应用于临床的一类新型、安 全、有效的降压药。1993年世界卫生组织正式将其 列为一线降压药物。因为ACEI降压程度可与受体 阻滞剂相比，接近利尿剂的降压能力；较受体阻 滞剂和利尿剂更能提高患者生存质量。,30,降压优点：,降压稳定、可靠（15%-25%），不反射性 加快心率。 保护

10、心脏，防止和逆转心血管重构。 保护脑，减轻缺血性脑损伤。 保护肾脏，减轻肾小球损伤。 不影响电解质和脂质代谢，可提高机体对胰岛 素的敏感性。 提高生活质量，降低死亡率。,31,药 物,药理作用与机制,卡托普利（captopril、开搏通）,ACEI可通过抑制整体Ang形成，对血管、肾发 挥直接作用；并进一步影响交感神经系统及醛固酮的分泌而发生间接作用。 ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的Ang减少。 减少缓激肽的降解 。,32,药动学与影响因素,口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后 服用生物利用度减少至30%-40%。半衰期4h。,临床应用与评价,对绝大多数轻、中度高血压有效，特

11、别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。,33,依那普利（enalapril）,药理作用与机制,第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是前体药，活性代谢产物依那普利拉发挥抑制ACE作用，比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久。,34,药动学与影响因素,口服吸收迅速，生物利用度约60，不受进食影响,适用于各期高血压病、肾性高血压、恶性高血压 及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。,临床应用与评价,35,因不含巯基，无典型的青霉胺样反应（皮疹，嗜酸性粒细胞增多等），故副作用小于卡托普利。以咳嗽、头痛、头晕较常见，其他尚有低血压、恶心、腹泻、肌肉痉挛、血管神经性水肿等。偶可引起血

12、红蛋白减少和转氨酶升高。,不良反应和防治,36,五、AT1受体阻断药,氯沙坦（losartan、科素亚）,临床应用与评价,1. 进食不影响其生物利用度。 2. 可产生ACEI抑制Ang所致的副作用，其作 用和Ang作用的降低呈非相关依赖性，本 品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生 率较低。 3. 长期用药的安全性有待进一步观察。,37,第三节 其他抗高血压药,一、中枢性降压药,38,可乐定（clonidine）,特点：降压作用中等偏强，并有镇静及抑制胃肠 运动和分泌作用，伴溃疡病者可用。 降压机理： 激动中枢2受体，外周交感活性。 激动延髓嘴端腹外侧区的1 咪唑啉受体，外周交感神经张力。 激

13、动外周交感神经突触前膜的2受体，NA释放。 临床应用：中度高血压；戒毒；预防偏头痛发作,39,莫索尼定（moxonidine） 第二代中枢性降压药。对咪唑啉1受体的 选择性高。不良反应少。 治疗轻、中度高血压，每日用药一次。,40,二、血管平滑肌舒张药,直接作用于小动脉，松弛血管平滑肌，降低外周 血管阻力，产生降压作用，用于治疗重度高血压。 降压时反射性引起交感神经兴奋、水钠潴留、肾 素-血管紧张素系统激活，使降压效果减弱，并可 能诱发心绞痛，因此一般不宜单用，常与利尿药 和受体阻断药等合用，以提高疗效、减少不良 反应。,41,硝普钠sodium nitroprusside,【作用特点】起效快

14、，维持时间短；PO不吸收，需 静脉给药 【降压机制】为亚硝基铁氰化钠，与血管内皮细胞或红细 胞接触时 释出NO 激活血管平滑肌细胞 鸟苷酸环化酶 cGMP 血管扩张 血压。 【临床应用】高血压危象；急慢性心功能不全。 【不良反应】 恶心，呕吐，心悸，不安，出汗等一过度降压所 致，停药消失；硫氰化物蓄积中毒； 遇光易破坏：滴注药液应新鲜配制和避光。,42,其它降血压药,神经节阻断药-美加明 药理学作用 阻断交感神经节和副交感神经节，动脉和静脉血管舒张，降低外周阻力，减少回心血量和心排出量，产生显著降压作用降压作用强大迅速 药理学作用机制 选择性的与神经细胞的N1胆碱受体结合，妨碍乙酰胆碱与受体结

15、合节前纤维释放的乙酰胆碱不能引起神经节细胞的除极化反应，从而阻断了神经冲动在神经节中的传递 临床应用 作用广泛，副作用多，仅在高血压急症，或麻醉中发挥控制性降压作用时使用,43,肾上腺素受体阻断药-受体阻断药 作用特点 具有1受体拮抗作用而不影响2受体 降低动脉压力，增加静脉血容量，不易引起反射性心率增加或血浆肾素活性增加 长期使用后扩血管作用仍存在，但肾素活性可恢复正常 优点 对代谢没有明显的不良影响，可降低血糖、三酰甘油、总胆固醇及低密度胆固醇含量，使高密度胆固醇含量增高,44,1受体阻断药 哌唑嗪（prazosin） 药理学作用 1受体阻断，小动脉、小静脉扩张，血压下降 不影响突触前膜2

16、受体，NA释放的负反馈作用依然存在，因此一般不增加心率和肾素活性 降压时对肾血流量影响不大 长期应用可改善脂类代谢，使TG、LDL、VLDL均降低，HDL升高,45,哌唑嗪（prazosin） 临床应用 各型高血压及伴发肾功能不良者 不良反应 一般较轻、较少 首剂效应（first dose phenomenon） 首次给药出现严重的体位性低血压、眩晕、出汗、心悸，甚至晕厥、意识消失，尤其在首剂大于1mg时出现 避免方法 首剂减半、睡前服用。,46,去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药,利血平 药理学作用机制 影响儿茶酚胺的储存和释放产生降压作用 与囊泡膜上的胺泵结合，抑制胺类转运，使去甲肾上腺素能神经

17、末梢内递质耗竭 阻止囊泡对递质的再摄取，使递质被胞浆内的单胺氧化酶（MAO）所破坏 阻止多巴胺进入囊泡，使NA合成障碍损害囊泡膜 药理学作用 降压作用作用缓慢、温和而持久 临床应用 不良反应多，目前已不单独应用,47,48,利血平 （含利血平的复方制剂） 复方降压平（北京降压0号）： 双肼屈嗪、利血平、氢氯噻嗪、 氨苯喋啶、氯氮卓 复方利血平片： 利血平、双肼屈嗪、氢氯噻嗪、氯化钾,49,胍乙啶 药理学作用机制 稳定去甲肾上腺素能神经末梢膨体膜，阻止递质释放 抑制胺泵功能，阻止递质再摄取，导致递质耗竭 药理学作用 降压作用强大而持久，降低外周阻力，同时伴有重要脏器供血不足及水钠潴留作为假递质储存在囊泡中,50,钾通道开放药,诺地尔（minoxidil） 药理学作用及临床应用 降压作用强大、持久 钾通道开放 钾离子外流 细胞膜超极化 使电压依赖性钙通道难以开放 钙内流 平滑肌细胞内钙 平滑肌松弛 血压 用于难治性严重的高血压。与利尿药和-受体阻断药合用可避免水钠潴留和交感神经反射性兴奋,51,前列环素合成促进药：沙克太宁 肾素抑制药：雷米克林、依那克林、阿利克林 5-HT受体阻断药：酮色林 内皮素受体阻断药：波生坦,其他,52,高血压药物治疗的新概念,有效治疗、终生治疗 保护靶器官 平稳降压 联合用药,ACEI + 钙拮抗剂 逆转心肌肥厚，减少心