病毒感染机制的进化意义.ppt

1、病毒感染机制的进化意义,基础医学专业强喆（病毒病理方向）,一、关于病毒的起源,病毒与细胞同起源，来源是原生命成分中的大分子物质RNA，RNA与蛋白质复合体，DNA与蛋白质复合体，它们是一种本身不能控制形成细胞的大分子物质，细胞是它们适宜的生活场所，在长期的进化斗争过程中，它们一些进化为现代的病毒，有些则进化为质粒、反转子等细胞内的一种物质。从进化的角度来说，病毒是一种进化，是从简单到复杂，从低等到高等的进化过程。中间过渡学说：病毒是地球上生物进化过程中的一种最为原始的生命物质，病毒既具有化学大分子的属性，又具有生物的部分特征。病毒正处于非生物到生物的过渡位置，也就是说病毒正好填补从化学大分子到

2、原始细胞生物中间的空白。,一、关于病毒的起源,内源性学说：病毒来源于正常细胞的核酸，因偶然途径从细胞内脱离出来而变为病毒，一些实验的间接证据表明：病毒与质粒的相似性，质粒本属于细胞的一部分，但它可以随时脱离细胞，并在细胞之间传递；有很多DNA病毒，如细菌病毒中的噬菌体，植物病毒中的花椰菜花叶病毒，动物病毒中的乙肝病毒、腺病毒、疱疹病毒和乳头瘤病毒等，这些病毒的DNA或全部或部分可以结合到它们所寄生的细胞的染色体上，从而变为细胞的一部分，这正好是细胞核酸外逸的逆过程。问题在于：如果是自身的部分，那怎还会对自身产生伤害呢？同时，要说明RNA病毒的起源也是十分困难。,正链RNA病毒的大小与形态,Yo

3、urSubtopicsGoHere,负链RNA病毒的大小与形态,二、关于生物的进化,达尔文与进化论：1809-1882，英国博物学家，1859年出版了震动当时学术界的巨著物种起源。主要观点：以自然选择学说为基础的生物进化理论。生物进化的实质在于种群基因频率的改变。,二、关于生物的进化,拉马克的进化观（17441829）生物是从低级向高级发展进化的观点，肯定了环境对物种变化的影响。即用进废退问题在于：由于使用而发达起来的器官特征并不能遗传给后代。比如：肌肉,二、关于生物的进化,古生物学和地质学上的一大悬案寒武纪生命大爆发。大约6亿年前，在地质学上称做寒武纪的开始，绝大多数无脊椎动物门在几百万年的

4、很短时间内出现了。这种几乎是“同时”地、“突然”地出现在寒武纪地层中门类众多的无脊椎动物化石，而在寒武纪之前更为古老的地层中长期以来却找不到动物化石的现象，简称“寒武爆发”。,寒武纪物种大爆发,寒武纪物种大爆发,三、感染病毒生存的基本方式,现代分子遗传学技术表明，病毒这一大类微生物界中的生命形式，和其他物种一样，经历了漫长的进化。而病毒的存在与进化与“感染”这样一个具有生物学特性和病理学特性的过程直接相关。感染的本质：利用宿主细胞的合成系统合成复制并组装自身的子代。感染机制：受体介导的结合内化引发信号转导（包括DNA的整合，蛋白质的变化）病理变化（免疫系统等的反应）治病及在宿主群体中的进化选择

5、。,三、感染病毒生存的基本方式,淋巴细胞性脉络丛脑炎病毒（LCMV)LCMV属RNA型病毒，大小为50mm左右。属于沙拉病毒（arenavirus）。由啮齿动物传播，在家鼠中流行，也能感染仓鼠及几尼猪等啮齿类宠物。任何啮齿类宠物都可能会感染LCMV症状变现：孕妇感染该病毒，会导致严重的疾病，或者导致新生儿缺陷。免疫能力正常者，绝大多数顺利恢复罕有死亡者，可能有神经系统后遗症,三、感染病毒生存的基本方式,感染机制：囊膜上GP-1和细胞膜上糖蛋白受体结合，再与GP-2形成的内聚体形成棘突状蛋白，并与受体结合，从而激发内吞作用，加入细胞松弛素B和D均不能阻止其进入。病毒改变细胞内的PH值，从而达到以

6、整体的形式进入细胞，即核壳体跨膜转入注：历史上03-09年美国发生了多起LCMV通过器官移植传播的病例。并导致患者死亡手术前后服用大剂量药物导致体内免疫系统减弱，病毒才得以生长。,四、宿主机体对病毒感染的结局,绝大多数病毒复制过程可分为下列六步：吸附、侵入、脱壳、生物合成、组装和释放。病毒的感染对于宿主来说无疑是一个导致病理损伤的过程。使细胞病变，或者组织坏死，甚至宿主生命结束。这种情况下，病毒的快速增殖会使更多的宿主感染，并最终导致病毒自身的灭亡。这是进化的逻辑必然。但是，实际并非如此，而是二者在选择压力下共同进化。,病毒性脑膜炎增殖期,HIV,五、病毒感染在宿主群体中传播结果,病毒感染在群

7、体中的表现主要为引起大范围的传播，以至于众多个体同时或不断发病。重者形成灾难性的社会后果。同时：病毒感染从一个个体延续到另一个个体，理论上必须克服不同个体的病理反应对其的影响和制约。换句话说，其存在和增殖是在宿主群体对其不断的选择压力下进行的。病毒自身必须不断的适应这种环境以保证其的生存。进一步的问题是：如果病毒在这种不断的压力选择下生存，受到个体累加的环境压力，那么这种选择压力最终会使病毒感染走向一个什么样的结果？在其感染周期之后毒力变强还是变弱呢？因此：我们必须将病毒看做一个物种的群体来探讨其在进化方面的问题！,六、病毒进化和物种入侵,是否能将病毒的感染看做是一般的物种入侵呢？首先：任何具

8、有感染能力的微生物（包括病毒）在其生存和增殖能力上的成功进化均取决于其表型选择。而表型选择起源于其的遗传可变性基因突变和基因重组。对于病毒：其基因突变是非常常见的。主要因为其在于宿主的相互作用下极易诱导基因的突变。例如：流感病毒（RNA病毒），其两个主要抗原成分（血凝素H，神经氨酸酶N）变化周期之短，变化速度之快，令人防不胜防。多次引起世界性大流行。19181919年，死亡2000万4000万。H0N1：19301946；H1N119461957；H2N219571968；H3N2H1N11977至今,流感病毒,六、病毒进化和物种入侵,HIV病毒：一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒，属反转录病毒

9、。几十年间基因突变导致抗原性漂移极为明显。仅艾滋病毒I型至少包括了9个亚型和众多的重组型。疫苗研制屡屡受阻。HIV的起源：HIV是一种老病毒，在数百年以前就已存在。HIV起源新解释：可能由两种病毒重组而成证据显示：在欧洲的某些变异可以增进人对HIV的抵抗力。那么历史上有什么疾病足以产生这样的压力？流感、麻疹、猩红热、伤寒、霍乱许多传染病袭击过欧洲，但致死率和流行程度足够高的，目前只有两个候选者：黑死病和天花。,六、病毒进化和物种入侵,我们再来看看物种的入侵1859年英国人从欧洲带去24只家兔，关在墨尔本动物园里供人观赏。一次偶然发生的火灾烧毁了栅栏，这些家兔趁机逃脱，成了自由而不受管束的野兔。

10、由于没有天敌的制约，仅仅几十年时间，澳大利亚南部三分之二的土地，被兔子大军占领，它们与羊争食并毁坏庄稼，给南澳地区的牧羊业造成巨大损失。这是一场真正的“反侵略”战争，人们把一切可以想到的办法都用上了：火攻、毒杀、网捕、犬猎、枪击甚至动用了全副武装的正规部队，对兔子进行大围剿，但却收效不大。到了19世纪90年代，人们耗用了大量铁丝网，建起一条长达1600千米的栅栏，试图拦住向西澳牧场进军的兔群，但是，这个栅栏很快就被突破了。1950年，生活在澳大利亚草原上的兔子，总量已达40多亿只，它们每年吃掉的牧草相当于1亿只羊的饲料。最终，人们利用多发性粘液瘤病毒来对付野兔。成功使其数量下降。,澳大利亚的野

11、兔,六、病毒进化和物种入侵,再看物种入侵的另两个例子：海蟾蜍：为了控制甘蔗园中的虫害，澳大利亚人引进了大批海蟾蜍，指望它们把甘蔗虫吃光。然而，事与愿违。海蟾蜍并没有起到灭虫的作用，反而带来了另一场灾难。首先，虽然甘蔗地的食物无法满足海蟾蜍的营养需要，但是它们胃口很好，可以吃掉身边所有的可能食物，这对当地食物链造成严重影响。其次，它们身上的毒液可以杀死许多捕食者，让它们在澳大利亚成为没有天敌的强者。蛇头鱼：它们能够凭借特殊的呼吸系统，在无水的情况下蠕动身体越过陆地，去寻找新的池塘。一旦它们在一个池塘或是湖泊中大批滋生的话，它们会吃掉所有能够发现的目标。当旱季池塘干涸后，它们能够凭借特殊的呼吸系统

12、，在无水的情况下蠕动身体越过陆地，去寻找新的池塘，最长可坚持四天。地方政府曾经在整个湖泊中投毒，就是为了彻底杀死潜伏于烂泥中的蛇头鱼。,海蟾蜍和蛇头鱼,六、病毒进化和物种入侵,那么，我们是否可以将病毒的感染看做是物种入侵呢？首先：二者均能引起大范围的灾难和破坏生态稳定。但是，病毒与宿主的进化表现出“和平共处”的趋势。以澳洲兔群为例，引入瘤病毒后，几乎使兔群消失殆尽。但很快，此病毒毒力迅速下降，濒临灭绝的兔群很快又重新繁殖。80年代，此病毒又逐渐恢复其极强的致病性。也就是说，病毒同时走向相反方向，为50%对50%的选择进化。其次：物种入侵时，基本是在无进化选择压力下发生的。即没有天敌，食物的因素

13、影响。但是，病毒对宿主的感染和传播是在不断累加的选择压力下进行的。二者的进化和途径是不同的。因此，答案是否定的。二者具有不同的进化方式。,病毒感染机制的进化意义之一,进化概率对等的感染模式,一、进化概率对等的感染模式,首先：病毒感染的概念不是一个停留在病毒个体和宿主细胞个体之间相互作用的描述，事实上包含了病毒与宿主在各个层次、各个环节上的相互作用，以及相互作用对双方在群体意义上和共同进化过程中所产生的直接或间接的影响。甚至包括了可以预测的下一次这样的相互作用的影响。其次：对病毒进化的认识就是对病毒与细胞相互作用的认识，也就是从病毒在个体宿主细胞感染过程到宿主机体乃至群体的感染过程的认识。深入了

14、解形成一种特定病毒感染机理的系统背景，就应该认识病毒与宿主机体在相互作用的进化过程中所建立起来的一系列相互关系。即：病毒对宿主的感染在不断累加的个体选择压力下，遵从自然选择的原理，最终与宿主达成共同进化的趋势。,一、进化概率对等的感染模式,意义：病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用下，形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化。导致受体识别能力和感染范围的变化。这就是病毒本身在不断的压力下寻找更佳宿主和生存方式的原动力。反之，病毒不能适应此压力，对病毒来说就是致死性的。如：历史上记载的曾经肆虐尼罗河岸但后来却自行消失的“昏睡性脑病”。条件：对等进化条件下，必然存在选择压力下的相同和相反的

15、变异个体。因此：寻找变异的有利条件和个体，以人工手段扩大其基因在种群中的频率，以达到抵御感染进化趋势的目的。例如：袁隆平寻找不育株“天然雄性不育株”人工各种诱导因素导致变异，从中寻找有益的变异基因等,一、进化概率对等的感染模式,另外：在自然选择、进化压力对病毒和宿主细胞相互作用的影响下，病毒抗原部位、受体识别和结合能力也将发生变化。2001年中美洲出现的一些导致了麻痹性脊髓灰质炎小规模流行的脊髓灰质炎重组病毒株。2002年出现的SARS病毒就表现了作为冠状病毒新准种在与受体结合的S蛋白结构的特异性。虽然S蛋白所能识别的受体尚不清楚，但序列同源性在50%以上的变异表明，能识别和结合的受体已经不可

16、能是冠状病毒人株229E和O443了。因此，从病毒在进化压力下产生的变异，也可以挑选出合适的变异基因型，以人工条件使其在病毒种群中占有相当比例，扩大基因频率，调整病毒种群的种类结构。以期达到减小感染范围和程度的目的。,病毒感染机制的进化意义之二,病毒感染机制的进化意义之二,参与复杂器官的进化,二、复杂器官的进化,具有复杂结构和重要生存功能的器官（例如眼睛）如何进化而来呢？正常人的眼球是一个直径约24毫米的球体，它由眼球壁和包在眼球内的一些组织结构组成眼球壁有三层，外面一层厚厚的白色膜叫巩膜，俗称眼白，起保护眼内组织的作用；外层的最前部有角膜，它让光线进入眼球内。中间一层棕黑色的膜叫葡萄膜，或色

17、素膜，主要起遮光作用，还起到供给营养的作用。在它的最前部是黑眼珠，叫虹膜。黑眼珠的当中有一个小圆孔叫瞳孔，可随光线的强弱变大或缩小，控制光线进入眼球内。在虹膜后面有一结构称睫状体，一般情况下看不见，它起调节焦距和生成房水的作用。最里层是接受光线的视网膜。眼球内还有：房水、晶状体和玻璃体。苍蝇的复眼包含4000个可独立成像的单眼，能看清几乎360度范围内的物体。小眼的构造很精巧,它有一个如凸透镜一样的集光装置,叫角膜镜,就是小眼表面的六角形凸镜,下面连着圆锥形的晶体,在这些集光器下面连接着视觉神经。神经感受集光器传入的光点而感觉到光的刺激,而后造成“点的影像”。,人眼和昆虫复眼,二、复杂器官的进

18、化,内共生学说(endosymbionthypothesis)关于线粒体起源的一种学说。认为线粒体来源于细菌，即细菌被真核生物吞噬后,在长期的共生过程中,通过演变,形成了线粒体。该学说认为:线粒体祖先原线粒体(一种可进行三羧酸循环和电子传递的革兰氏阴性菌)被原始真核生物吞噬后与宿主间形成共生关系。在共生关系中,对共生体和宿主都有好处：原线粒体可从宿主处获得更多的营养,而宿主可借用原线粒体具有的氧化分解功能获得更多的能量。即：线粒体体来源于被原始的前真核生物吞噬的好氧性细菌。这种细菌和前真核生物共生，在长期的共生过程中演化成了线粒体。叶绿体：可能起源于古代蓝藻。某些古代真核生物靠吞噬其他生物维生

19、，它们吞下的某些蓝藻没有被消化，反而依靠吞噬者的生活废物制造营养物质。在长期共生过程中，古代蓝藻形成叶绿体，植物也由此产生。,二、复杂器官的进化,证据：共生是生物界的普遍现象，例如根瘤菌与豆科植物的共生关系，蓝藻或绿藻与真菌共生形成地衣等。有一种草履虫（Paramoeciumbursaria），其体内有小的藻类与之共生，并能进行光合作用；叶绿体和线粒体都有其独特的DNA，可以自行复制，不完全受核DNA的控制。线粒体和叶绿体的DNA同细胞核的DNA有很大差别，但同细菌和蓝藻的DNA却很相似。蓝藻的核糖体RNA（rRNA）不仅可以与蓝藻本身的DNA杂交，而且还可与眼虫叶绿体的DNA杂交，这些都说明

20、它们之间的同源性。,叶绿体、线粒体和蓝藻,叶绿体,线粒体,二、复杂器官的进化,细胞融合：目前,诱导细胞融合的方法有三种：病毒(Okada,1958)、聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)(Pontecorvo,1975)和电激(Zimermann,1980s)。病毒表面含有的糖蛋白和一些酶能够与细胞膜上的糖蛋白发生作用，是细胞相互凝集，细胞膜上的蛋白质分子和脂质分子重新排布，细胞膜打开，细胞发生融合。这一过程既能反映出糖蛋白在细胞识别中的重要作用，又能反映出细胞膜结构的流动性特点。灭活：用物理或化学手段使病毒或细菌失去感染能力，但是并不破坏这些病原体的抗原结构。由此，我们可

21、以看出，病毒的感染机制在细胞融合以及吞噬等方面的独特性质。,二、复杂器官的进化,由此，我们可以初步的推测：病毒对于不同细胞共生及融合具有促进作用。或者某些原始细胞自身就具备病毒的这种感染能力和机制。或者某些病毒就是具有特殊功能的大分子物质。在进化过程里起着促进和整合的角色。例如，眼睛的进化我们可以推测其为具有各自特殊功能的结构在某种条件下逐步的整合在一起，从而形成了具有更加强大功能的结构，并且在进化的残酷竞争下保留了下来。因此：病毒在这些进化进程里的地位应该是举足轻重的。,二、复杂器官的进化,意义：病毒在宿主环境中与各种因素的相互作用下，形成的选择压力促成了其基因结构乃至蛋白结构的变化。导致受

22、体识别能力和感染范围的变化。这就是病毒本身在不断的压力下寻找更佳宿主和生存方式的原动力。反之，病毒不能适应此压力，对病毒来说就是致死性的。如：历史上记载的曾经肆虐尼罗河岸但后来却自行消失的“昏睡性脑病”。条件：对等进化条件下，必然存在选择压力下的相同和相反的变异个体。因此：寻找变异的有利条件，以人工手段扩大其基因在种群中的频率，以达到抵御感染进化趋势的目的。例如：袁隆平寻找不育株“天然雄性不育株”人工各种诱导因素导致变异，从中寻找有益的变异基因等,病毒感染机制的进化意义之二,病毒感染机制的进化意义之三,参与物种大爆发,一、物种大爆发和物种灭亡,寒武纪物类大爆发正在始于5.42亿年前，终了于5.

23、1亿年前的寒武纪，正在几百万年内，已经空荡荡的海洋突然间充满了很多新的生命情势，地球生命进化进入一个繁荣富强的时期，“奥陶纪物类大爆发”（又称“第二次物类大爆发”），这一事件对于地球生物进化的严重意思丝绝不逊于“寒武纪物种大爆发”。5.1亿年前，也就是奥陶纪之初，地球生命如星火燎原般加快进化。最先是一些海藻类开始大量繁衍，为滤食性生物提供了大量的食品，叠层石生物再次被排挤出生命进化的舞台，海绵则成为珊瑚礁的主要建造者，珊瑚也加入其列。,一、物种大爆发和物种灭亡,科学界遍布以为，地球生命演化史经历过五次大规模的生物毁灭。第一次生物大毁灭产生正在距今4.4亿年前的奥陶纪末期，导致大约80的物类毁灭。第二次生物大毁灭产生正