铂类抗癌药物的机理与应用研究

1、铂类抗癌药物的机理与应用研究【摘要】：金属药物有许多其它药物无法比拟的独特性质，以顺铂为代表的铂类抗癌药物在癌症临床化疗中发挥了巨大作用。本文综述了铂类抗癌药的分类、发展和各类抗癌药的简介、药理作用、临床应用。 【关键词】：铂配合物、铂类抗癌药物、抗癌机理、分类、应用一、前言癌症是一种严重威胁人类身体健康的常见病和多发病。人类因癌症而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。癌症的特点是细胞或变异的细胞异常增殖，并能侵入周围的组织，其潜在的危险性很大。所以人类一直在研究能有效治疗癌症的药物。因此金属类的药用性引起了人们的广泛关注，开辟了金属类抗癌药物研究的新领域。随着人们对金属

2、类的药理作用认识的进一步深入，新的高效、低毒、具有抗癌活性的金属化合物不断被合成出来。 二、铂类抗癌药物的抗癌作用原理铂类抗癌药物的抗癌作用原理与传统的抗癌药不同，通过大量的研究和试验，初步确定铂类抗癌药物的抗癌机制可分为四个步骤：跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。与其他抗癌药一样，铂类抗癌药影响DNA合成的作用是非特异性的。但肿瘤细胞比正常细胞增殖快，合成DNA迅速，并且DNA受损后的修复功能不完善，因此，肿瘤细胞对抗癌药的细胞毒作用更为敏感，从而显示出药物的抗癌作用。三、铂配合物的抗癌机理（1）顺式构型的铂配合物抗癌机理顺式铂类金属药物是

3、一类新型的抗癌药，其抗癌作用机制与传统的有机药不同。我国著名的生物无机化学家曾提出金属一细胞相互作用的多靶模型，为后来更多的实验事实所支持。郭子建研究了代表性第三代顺式铂类抗癌药物的结构特征及其与DNA的特异性空间识别作用；发现了一系列抗癌以及对转移性癌细胞有抑制作用的金属配合物并对其作用机理进行了大量的研究。（2）反式构型的铂配合物抗癌机理 众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物中的金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制。从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原吲也与配合物与DNA的作用有关。但是，Beusiche 认为反式铂配合物

4、的抗癌机理与顺铂是不同的，刘抗顺铂细胞胞毒性的持久度比较程序独立分析支持这种观点。影响胞毒性和细胞内抗顺钠的原因包括摄取变化、内源硫醇如谷胱苷肽和金属硫酮的活性和DNA修复率变化。这些因素都受结构变化的影响。四、代表药物 1第一代抗癌药物顺铂顺铂是顺式一二氯二氨合铂的简称，常缩写为DDP或CDDP，属难溶性化合物。(1) 顺铂的特点： 高效广谱的抗癌药，抗癌作用强，抗癌活性高。对肿瘤抑制率可达61-98，尤其对于实体瘤和对一般化疗不甚敏感肿瘤疗效较为显著。其毒副作用主要是肾毒性和恶心呕吐。毒性谱与其他抗癌药物有不同之处，因此易与其他抗癌药物配伍，还可逆转联合化疗的毒性。与多种抗肿瘤药物有协同作

5、用，且无交叉耐药性，有利于临床的联合用药。与放射治疗联合应用时有增敏作用。(2)顺铂的疗效： 顺铂及其类似物的应用发展基本囊括了这些年来实体瘤治疗所取得的成就。顺铂对男性睾丸非精原细胞性肿瘤有特效，单药或与其他药物联用可达到完全缓解。对晚期卵巢癌、头颈部肿瘤也可达到明显缓解，并使宫颈癌、肺癌、胃癌、骨肉瘤、间皮瘤、子宫内膜癌等临床有效的得到很大的改观。2第二代铂类抗癌药卡铂 全称是1，1-环丁二羧酸二氨合铂（），缩写为CBDCA ,分子式是Pt(NH3) 2CBDCA ,是白色粉末。 （1）卡铂的特点： 化学稳定性好，水溶性较好，其溶解度比顺铂高16倍。主要毒副作用是骨髓抑制。这是其主要的剂量

6、限制性毒性。其他副作用诸如肾毒性、胃肠道反应、听力下降、神经毒性均远远低于顺铂，作用机制与顺铂相同，可以替代顺铂用于某些癌症的治疗，但与顺铂交叉耐药(交叉度90)。与非铂类抗癌药无交叉耐药性，因此它同样可以与多种抗癌药物联合使用。 （2）卡铂的疗效临床应用表明，对顺铂有效的肿瘤，同样可以用卡铂治疗，但卡铂毒性小，引起的恶心呕吐轻，在顺铂的肾毒性和恶心呕吐的副作用未解决前，卡铂在癌症的治疗中起到了重要的作用。卡铂可作为非小细胞肺癌、肝癌等的首选治疗药物(联合用药)，还可作为膀胱癌、子宫癌等数种癌症的次选治疗药。我国在使用卡铂治疗食道癌、头颈部癌和胃癌等方面也有许多成功的经验。近几年来世界各国对卡

7、铂的临床研究日益增多，许多含卡铂的化疗方案正在出现，特别是卡铂与紫杉醇、卡铂与吉西他滨联用在治疗晚期肺癌、晚期卵巢癌等方面的应用更值得注意。五、铂类抗癌药物的研究展望目前临床使用的抗癌药物为细胞毒性药物，所以常常出现毒副作用。提高抗癌药物疗效，降低副作用的最有效手段是靶向给药，该工作虽然取得一定的进展，但难度很大，单克隆抗体或多糖导向药物的研究有可能为肿瘤的治疗开辟新途径。其次，研究具有口服活性的药物也是药物发展的一个重要方向，这种药物能减轻患者的痛苦，方便临床应用，适用于门诊治疗。顺铂和卡铂口服给药均无抗癌效果，但研究表明：JM216不但具有口服抗癌活性，而且疗效与顺铂相当，与顺铂不产生交叉

8、耐药性，是一种具有开发应用前景的第三代铂类抗癌药。六、新型铂类抗癌药物的研究研究的目的：寻找比母体化合物(顺铂和卡铂)疗效更好，毒性更低，药学特性得到改善的化合物。扩大抗癌谱。开发与顺铂和卡铂无交叉耐药性的新型药物。七、抗癌药的患者护理应用1 心理护理。由于抗癌药的不良反应，如脱发、消化道反应与患者都有不同程度的恐惧感和悲观失望，有必要消除患者的恐惧心理，树立战胜疾病的信心，有利于化疗，取得了较大的效果。2消化道护理。加强营养，减轻胃肠道反应，给高蛋白、维生素丰富、低脂少油的清淡饮食，多饮水多吃水果，经常更换菜花样，以促进食欲，增强患者抵抗力。3注意血象变化，预防感染，对血象过低者应停药，并做

9、好保护隔离措施，防止患者感染。保持皮肤清洁，防止皮肤感染。4减轻肾脏毒性的护理，用药时鼓励患者多饮水，以稀释毒素并促进毒素的排泄，有无泌尿道异常症状发生，密切注意患者的病情变化。5静滴抗癌药患者的静脉护理。八、结语 虽然现在已经合成、筛选了一些铂类金属抗癌络合物，并已经或正在应用于临床，但这些药物一方面抗肿瘤谱窄，另一方面，有不同程度的毒副作用和持续时间短等缺点，因此，设计、筛选、合成新一代高效、广谱、低毒、持续时间长的抗癌药物，仍为当前努力的方向。一方面，根据作用原理，金属抗癌剂属于直接作用于脱氧核糖核酸的药物，它可直接切断DNA链，针对这一点，科学家们正在研究有特异性断链DNA、RNA功能

10、的金属络合物。另一方面，低氧选择性抗肿瘤药物的研究给人们开辟了另一条合成金属类抗肿瘤药物的途径，其突出特点是它对肿瘤细胞有选择性杀伤作用，而不杀伤正常细胞，这条思路代表了金属抗癌药研究的方向。而进一步研究现有铂类药物的联合用药方案，以扩大它们在癌症治疗中的适应症和提高疗效则是医务工作者大有可为的课题。九、参考文献1杨一昆，昔绍平，高文桂，顺铂的应用及铂族金属抗癌药物的研究进展J。中国新药杂志19998(12)：797-780.2张伦铂类抗癌药物市场分析【J】中国药方，2003，3：138-141.3袁晓玲，曾锦萍，梅光泉，金属配合物在医药领域中的应用【J】4 刘伟平，张永俐，孙加林，铂类抗癌药物展望J贵金属，2005，26(1):47.5 郭今心，孙思修，王慧才，