胞二磷胆碱调研报告

1、胞二磷胆碱调研报告胞磷胆碱是内源性合成磷脂酰胆碱的中间体，是构建生物膜的重要成分。中枢神经损伤后，胞磷胆碱参与修复和再生，起神经保护作用；在神经介质的转移和生物电的传导中也起重要作用。对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合征、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。20世纪60年代中期，日本武田药品工业公司首次开发成功胞磷胆碱，以商品名“Nicholin”（尼可林）上市，1988年开始引入中国。胞磷胆碱钠已被中国药典收载。迄今为止，国家食品药品监督管理局（SFDA）所批准的胞磷胆碱注射液总共有上海旭东海普药业等125家，胞磷胆碱氯化钠注射液20家，胞磷胆碱葡萄糖注射液15家

2、，粉针剂19家；批准的胞磷胆碱口服制剂有四家，分别是齐鲁制药的胶囊和四川三九梓橦宫药业、济南利民制药、福建省闽东力捷迅药业有限公司的片剂。而原料药共有苏州天马医药、开平牵牛生化制药、齐鲁制药等9家企业。进口药品部分主要有：胞磷胆碱原料药：Yamasa Corporation, Japan，胞磷胆碱钠原料药：Kyowa Hakko Bio CO. LTD, Japan、Pro. Bio. Sint. S.p.A. Italy、Yamasa Corporation, Japan。胞磷胆碱注射液：武田药品工业株式会社。（以上均为国家食品药品监督管理局网站数据）目前国内化学品供应商报价大概在20002

3、500元/kg，供应商有珠海医药化工原料公司、武汉远成共创等。而具有SFDA认证的企业其原料药报价基本也是在22002500元/kg。目前国内具有一定生产规模的厂家，月产量基本能达到2吨，有的甚至可以达到78吨，且大多为化学法合成。如果需要量较大，还有进一步议价的空间。胞磷胆碱是一种价格较为低廉的普药，在中国临床应用已有20多年，已得到了医生的广泛认可。随着创新药物开发的步履艰难，许多厂商转而开发胞磷胆碱颗粒剂、肠溶胶囊、肠溶片、咀嚼片和分散片等新剂型，不少产品已进入临床报批中。由于口服药物可保持较稳定的血药浓度，成为当前临床用药的首选。尤其是胞磷胆碱口服剂由于用药方便、安全，可在神经内科门诊

4、应用，故有利于该产品的临床推广。据中国药学会统计数据显示，胞磷胆碱在国内重点城市样本医院的销售业绩良好。2004年在医院用药中达到3134万元的销售额。 随着产品间的激烈竞争和药品的大幅降价，导致了胞磷胆碱所占市场份额急转直下。在2005年7月四川省公布的降价目录中，共对43只品种、212个规格的药品进行强制降价，胞磷胆碱是降价幅度最高的品种，250g、100ml的玻瓶装注射剂原来规定的最高零售价为52元，调整后的最高零售价为7.40 元，比原价下降了85.80%。2006年底国家发改委调价通知中，胞磷胆碱的最高零售价为7.50元。由此，在2007年国内医院用药整体市场中，胞磷胆碱的销售额全面

5、下滑，已从上一年的2.84亿元下降到1.17亿元，降幅达59%。目前，进入样本医院的胞磷胆碱生产厂商已有80多家，其中国产药已主导市场：2007年，样本医院国产胞磷胆碱占据了90.33%的市场，进口药物仅占不到10%。但是，国产药品的市场集中度较差，居于首位的齐鲁制药也只占据了近25%的份额，上海旭东海普药业居第2位，占了12.66%，其他众多生产厂商所占的市场份额均不足10%。目前，合成胞二磷胆碱的方法主要有两种：化学合成法与生物发酵法。生物发酵法主要是利用啤酒生产厂的废酵母为酶促剂，以5-胞苷磷酸（5-CMP）、磷酸胆碱（CP）为底物，在葡萄糖、磷酸缓冲液、硫酸镁等的发酵液中，生物合成胞二

6、磷胆碱。一般发酵时间在812h，需以HPLC跟踪发酵转化率，以确定最佳拐点。通常转化率可以达到7080%。发酵结束后，滤液用HCl调pH=2.5，使用769活性炭柱层析脱盐，然后再用717或711阴离子交换柱层析，最终可得到含量在98%的胞二磷胆碱。生物发酵法的优势在于工艺简单易操作且较为绿色环保，不会对操作人员及环境造成较大的影响。但其劣势主要是在分离提取、发酵浓度较低等，总收率较低，很难达到65%以上，且费时较长，产能受到一定制约。化学合成法主要是以5-CMP、CP为底物，使用DCC、PTSC等为缩合剂，在DMF溶剂中，化学合成得到胞二磷胆碱，摩尔收率在65%左右。合成路线如下所示： 该反

7、应工艺简单易操作，反应时间较短，转化率较发酵工艺高，且工艺相对较为成熟，很多公司均采用的此合成工艺，因此适宜大规模的工业化生产。但由于胞二磷胆碱水溶性较好，很难通过常规的精制方法将反应过程中产生的一些无机盐除去。目前生产工艺大都分别采用阴、阳离子交换树脂柱来进行脱盐、纯化，且每次进行洗脱均要先对树脂柱进行活化，上样时间也较长，洗脱工艺较为繁琐等，大大影响生产效率，因此离子柱层析纯化就成为化学合成法生产该产品最大的制约条件。中国专利CN101538300（南京工业大学）公开了一种胞二磷胆碱的纯化方法，通过盐析-溶析结晶的方法，在pH=58和浓度为10g/L400g/L的水溶液总，加入无机钠盐和溶

8、析剂，在2040下，搅拌析晶。使用该方法可得到纯度高于99%的胞二磷胆碱钠晶体，操作简单、重复性好，适合工业化生产。本篇专利为我们提供了一个很好的研发思路，通过一种可行的精制纯化的工艺，脱除产品中含有的无机盐类，达到纯化精制的目的，摒除离子交换树脂进行层析。化学合成法中还有一个制约因素就是缩合剂，缩合剂选取的合适与否，会对反应收率产生较大的影响。合适的缩合剂可以进一步提高缩合反应的转化率，降低成本。胞二磷胆碱的原料成本主要受5-CMP价格影响，目前5-CMP价格目前为960元/kg（武汉远成化工报价，其他一些公司报价比较离谱：23002800元/kg），那么胞二磷胆碱的原料成本大概在1600元/kg左右，目前市场