人工合成抗菌药4课件

人工合成抗菌药21人工合成抗菌药人工合成抗菌药21目的要求：1.掌握喹诺酮类、磺胺类抗菌药的抗菌作用及机制，临床应用及应用注意;

2.熟悉甲氧苄胺嘧啶和磺胺类合用的理论根据。3.了解呋喃类的抗菌谱和临床应用。人工合成抗菌药214-喹诺酮第一节喹诺酮类quinolones母核结构人工合成抗菌药21发展史：第一代：萘啶酸，1962年“尿道消毒剂”第二代：吡哌酸，1973年合成第三代：1979年，诺氟沙星，萘啶酸C6位引入F80年代：氟喹诺酮，广谱，口服有效，副作用较少,耐药性少。第四代：莫西沙星、加替沙星人工合成抗菌药21第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin) 氧氟沙星(ofloxacin) 依诺沙星(enoxacin) 洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin) 氟罗沙星(fleroxacin) 诺氟沙星(norfloxacin) 托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin) 司氟沙星(sparfloxacin) 格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)人工合成抗菌药21【抗菌作用】

第一代：抗菌谱窄，已经淘汰第二代：抗菌谱有增加，主要用于泌尿系统、肠道感染，少用

用人工合成抗菌药21第三代：除对革兰阴性菌的作用进一步增强外，抗菌谱扩大到金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性球菌及结核杆菌：常用人工合成抗菌药21第四代：除了保持第三代喹诺酮抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体，支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代。用于严重感染[抗菌作用机制]抑制DNA回旋酶（G-菌）抑制拓扑异构酶Ⅳ（G+菌）

回旋酶具有水解ATP和使双链DNA断裂及重新连接的活性，并催化双链DNA形成双螺旋，对DNA的复制、转录、整合、表达都有作用；

拓扑异构酶Ⅳ为解链酶，可在DNA复制时将缠绕的子代染色体释放。

细菌的DNA在复制或转录时必须将其双螺旋结构解旋，回负超螺旋。旋酶的作用就是使DNA断开，形成切口、封口活性抑制人工合成抗菌药21【抑制DNA回旋酶】

细菌DNA分子的长度一般超过1000μm，需要形成负超螺旋（negativesupercoils）结构才能装配到细菌细胞中去。但负超螺旋结构在细菌DNA复制和转录时必须先行解旋，导致过多的正超螺旋（positivesuperhelix）DNA形成，DNA回旋酶的功能则在于使其恢复负超螺旋结构。DNA回旋酶为2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并催化其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。Quinolones类药物则作用在DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细胞死亡。人工合成抗菌药21在革兰阳性菌中主要为拓扑异构酶Ⅳ，在革兰阴性

菌中主要为DNA回旋酶。拓扑异构酶Ⅳ为2个C亚基和2个E亚基组成的四聚体，在DNA复制后期姐妹染色体的分离过程中起重要作用。其中C亚基负责DNA断裂和重接；E亚基催化ATP水解和DNA前链的后移。真核细胞不含DNA回旋酶，但含有拓扑异构酶Ⅱ，quinolones在高浓度时对其有抑制作用。

【拓扑异构酶Ⅳ（topoisomeraseⅣ）】人工合成抗菌药21人工合成抗菌药21耐药性产生原因A亚单位多肽编码基因的突变使药物对其亲和力降低；细菌外膜蛋白的缺失使药物进入细胞减少；药物主动外排增高；存在交叉耐药性，故不能交替使用。人工合成抗菌药21

氟喹诺酮类的共性:

1.抗菌谱广对需氧的G-杆菌，尤其铜绿假单孢菌有强大杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌效果。新氟喹诺酮类对G+活性较强，某些对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用。2.抗菌活性强杀菌剂

人工合成抗菌药213.口服吸收良好，体内分布广尿药浓度高，适用于泌尿道感染的治疗。

4.不良反应少，耐受良好5.PAE较长6.与其他抗菌药物无明显交叉耐药性人工合成抗菌药217.用途相似用于敏感病原菌所致泌尿道感染、前列腺炎，淋病、呼吸道感染，革兰阴性杆菌所致各种感染及骨、关节、软组织感染。人工合成抗菌药21【体内过程】1.吸收：大部分品种口服吸收迅速而完全除norfloxacin和ciprofloxacin外，其余药物的吸收均达给药量的80%~100%quinolones也可络合二价和三价阳离子，如钙、镁、锌等，因而不能与含有这些离子的食品和药物同服。人工合成抗菌药212．分布：在组织和体液分布广泛。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度3．消除：差异较大大多数主要是以原形经肾脏排出ofloxacin和ciprofloxacin在胆汁中的浓度可远远超过血药浓度。人工合成抗菌药21【临床应用】广泛

泌尿生殖道感染１.环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星、β-内酰胺类并列首选２.铜绿假单胞菌性尿道炎首选环丙沙星人工合成抗菌药21

呼吸道感染１.对青霉素高度耐药肺炎链球菌首选：左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星与万古霉素合用２.替代大环类治疗支原体、衣原体肺炎、军团菌人工合成抗菌药21１.急慢性菌痢：首选quinolones２.伤寒、副伤寒：首选quinolones或头孢曲松

TB氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）（二线药）绿脓：氧氟、左氧氟、环丙其他：化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）肠道感染与伤寒人工合成抗菌药21【不良反应】Quinolones药物一般不良反应均较轻微，特别是氟喹诺酮类的不良反应发生率平均仅为5%，能被大多数患者所耐受。人工合成抗菌药21胃肠道反应

较常见，厌食、恶心、呕吐、 腹内不适（发生率3~5%）中枢神经系统

兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（

0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致过敏反应

药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）其他

可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇乳母避免用人工合成抗菌药21【禁忌证与药物相互作用】1．禁忌：儿童、孕妇、授乳妇女、精神病和癫痫病史者2．Quinolones应避免与抗酸药及抗贫血药等同服。3．尿碱化药可减少quinolones药物在尿中的溶解度，导致结晶尿和肾毒性。4．可抑制茶碱类、咖啡因和口服抗凝血药在肝中代谢，使上述药物浓度升高引起不良反应。产生上述相互作用最显著者为依诺沙星、其次为环丙沙星与培氟沙星，氧氟沙星无明显影响。人工合成抗菌药21二、各种常用喹诺酮类

诺氟沙星，norfloxacin(氟哌酸)为第一个氟喹诺酮类药。具有广谱、高效、可口服、安全及价廉等优点。对G+杆菌及G-杆菌都有强大抗菌作用。临床上主要用于胃肠道、泌尿道感染。也可用于呼吸道感染，眼科、皮肤软组织感染疗效一般。人工合成抗菌药21口服吸收好，生物利用度为90-100％，血药浓度高而特久，体内分布广泛，还可通过炎症脑膜进入脑脊液。抗菌谱与诺氟沙星相似，另外对葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）亦有较好活性。培氟沙星，pefloxacin(甲氟哌酸)人工合成抗菌药21环丙沙星（Ciprofloxacin）特点：对革兰阴性

杆菌的体外抗菌活性很高、对某些耐aminoglycosides及第三代头孢的耐药菌株仍有抗菌活性,伤寒及TB杆菌有效应用：主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、胃肠道、呼吸道、骨关节、腹腔及皮肤软组织感染注意：对多数厌氧菌无效；可诱发跟腱炎、跟腱撕裂，老人和运动员慎用。人工合成抗菌药21氧氟沙星，oloxacin(氟嗪酸)特点：类似环丙沙星，但对结核分支杆菌、沙眼和部分厌氧菌有效应用：主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织感染、治疗伤寒及抗TB杆菌第二线药注意：诱发跟跟腱炎、跟腱撕裂，老人和运动员慎用人工合成抗菌药21左氧氟沙星（levofloxacin）1、为氧氟沙星的左旋异构体2、抗菌谱同氧氟，作用强，为氧氟沙星（消旋体）的2倍3、不良反应少人工合成抗菌药21洛美沙星（lomefloxacin）特点：1、生物利用度高（90~100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，存在PAE，1次/d4、光敏反应发生率较高人工合成抗菌药21氟罗沙星（fleroxacin）特点：生物利用度高、半衰期长，体内抗菌活性高于环丙沙星应用：主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、妇科、外科感染注意：与布洛芬合用，偶诱发惊厥人工合成抗菌药21司氟沙星（sparfloxacin）特点：对大多数革兰阴性

菌革兰阳性

菌、厌氧菌、结核分支杆菌、支原体、衣原体强于环丙沙星应用：主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染注意：与布洛芬合用，偶诱发惊厥人工合成抗菌药21莫西沙星（moxifloxacin）特点：第四代。对大多数革兰阴性

杆菌革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体强于第三代，对结核分支杆菌有效、对MRSA有效应用：主要用于治疗敏感菌引起的泌尿道胃肠道、呼吸道及皮肤软组织感染注意：不良反应低人工合成抗菌药21第二节磺胺类磺胺类(Sulfonamides)是30年代发现的能有效防治全身性细菌性感染的第一类化疗药物，后来治疗地位逐渐被抗生素所取代。但自60年代磺胺增效剂甲氧苄啶（TMP）出现后，与磺胺药合用，在治疗流行性脑脊髓膜炎、鼠疫等方面有所增加。人工合成抗菌药21

优点：

1、抗菌谱较广

2、某些感染有显效：流脑（SD）

伤寒（SMZ+TMP）

3、使用方便（口服制剂），稳定性强

缺点：

1、不良反应较多：肾损害，过敏

2、抗菌弱，抑菌剂

3、易耐药且存在交叉耐药性人工合成抗菌药21作用机制：抑制二氢蝶（叶）酸合成酶，妨碍FH2的合成，阻碍DNA生成。人工合成抗菌药21人工合成抗菌药21

磺胺药和PABA对二氢蝶酸合成酶的作用是竞争性的，有量的关系；脓液和坏死组织中PABA含量高，能减弱磺胺类的抑菌效果。局麻药普鲁卡因在体内水解产生PABA，也能降低磺胺类的疗效。人体能直接吸收利用外源性叶酸，所以人体叶酸代谢不受磺胺药的影响。影响因素：人工合成抗菌药21分类

1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2

10h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d

磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d

中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d

磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d

长效（t1/2>24h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收） 柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银（SD-Ag）

人工合成抗菌药21抗菌谱——较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、 淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、 布鲁、流感、伤寒（SMZ）、 绿脓（SML、SD-Ag） 沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体人工合成抗菌药21选择性：SD——脑膜炎球菌

SMZ——伤寒

SDM——疟原虫（麻风、结核）

SML、SD-Ag——绿脓人工合成抗菌药21【临床应用】1、流脑首选SD，PNCG

次选第二、三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效 如SD，SMZ+TMP3、尿路感染SIZ，SMZ+TMP人工合成抗菌药214、肠道感染溃疡性结肠炎——SASP

肠炎、菌痢——SMZ+TMP

伤寒——SMZ+TMP5、外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤

SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用） （2）眼部感染SA6、疟疾预防SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）人工合成抗菌药21不良反应:1.泌尿道损害在尿中析出结晶，引起结晶尿或蛋白尿，严重者发生血尿、尿少及尿闭等症状。

预防措施：①多饮水；②加服NaHCO3

人工合成抗菌药212.急性溶血性贫血因过敏或先天性G-6-PD缺乏者，磺胺药的氧化作用损害红细胞膜而引起溶血。3.造血系统毒性长期大量用药可抑制骨髓，使白细胞、血小板减少，甚至粒细胞缺乏及再生障碍性贫血。人工合成抗菌药21

4.过敏反应以皮疹、药热等皮肤、粘膜的过敏反应常见，多在用药l周后出现，偶尔出现剥脱性皮炎，血清病样过敏。

5.其他（1）胃肠道反应（2）CNS反应：头晕、头痛等

（3）脑核性黄疸：游离胆红素沉积于新生儿、早产儿基底神经节和下丘脑核团人工合成抗菌药21

第三节其他合成抗菌药物一、甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶，TMP，1968)磺胺增效剂两者单用时都易产生耐药，合用后作用增强并延缓耐药性的