《中枢神经系统的发育过程》课件

中枢神经系统的发育过程从神经管形成到成熟神经网络建立，中枢神经系统发育是一个复杂而精确的过程。目录1中枢神经系统概述2神经系统发育的主要阶段3分子机制和信号通路4关键期和可塑性中枢神经系统概述大脑思维、感知、记忆的中心脊髓连接大脑与身体的通道神经元信息传递的基本单位神经胶质细胞支持神经元功能神经系统发育的时间线1受精后3周神经板形成21-3月神经管闭合与分化33-8月神经元产生与迁移4出生后2年突触形成高峰期5儿童期至青春期突触修剪与髓鞘化神经管形成（神经化）外胚层特化BMP信号抑制引起神经外胚层形成神经板形成变厚的神经外胚层形成神经板神经褶隆起神经板两侧形成神经褶神经管闭合神经褶接近两侧神经褶向中线移动接触融合细胞粘附分子介导神经褶融合神经管形成形成中空管状结构原始脑泡出现神经管前端扩张形成脑泡神经管分化前脑发育为端脑和间脑中脑形成中脑结构和顶盖后脑发育为脑桥、小脑和延髓脊髓的发育1功能连接神经环路形成2髓鞘形成白质通路建立3轴突延伸上下运动神经元连接4神经元分化灰质内各类神经元定型5脊髓模式形成背腹轴形成神经元发生（神经发生）神经干细胞激活休眠细胞进入细胞周期1对称分裂产生更多干细胞2不对称分裂产生前体细胞3神经元分化前体细胞发育为成熟神经元4神经元增殖对称分裂产生两个相同的子细胞不对称分裂产生一个干细胞和一个前体细胞增殖调控Notch信号和细胞周期调控因子控制增殖放射状胶质细胞既是神经干细胞又提供迁移支架的双功能细胞。基底端伸向脑膜，顶端伸向脑室。神经元迁移（1）脑室区产生神经元神经干细胞分裂沿放射状胶质细胞迁移细胞体移动方式似"攀爬"抵达皮层目标位置后出生的神经元迁移距离更远脱离放射状胶质细胞终止迁移并定居神经元迁移（2）切向迁移平行于脑表面方向移动生长锥导向引导分子吸引或排斥迁移小脑迁移示例颗粒细胞具有独特迁移模式神经元分化1基因表达改变特定转录因子激活2形态学变化细胞体积增大，细胞器成熟3轴突与树突形成突起伸出并获取极性4功能分化离子通道表达与神经递质合成神经元极性初始对称性打破微管和肌动蛋白骨架重排1单一轴突确定Par复合物和GSK-3β参与调控2多个树突形成与轴突分子标记不同3极性维持通过正反馈循环稳定极性4轴突导向生长锥感知环境信号的动态结构引导分子Netrin、Slit等吸引或排斥轴突路径寻找轴突通过中间目标点到达最终靶点突触发生（1）1轴突到达靶区生长锥感知靶细胞信号2初始接触细胞粘附分子介导识别3突触前分化囊泡聚集与主动区蛋白募集4神经递质释放机制形成SNARE蛋白复合物组装突触发生（2）去乙酰化酶的作用介导组蛋白修饰PSD蛋白募集关键支架蛋白PSD-95分子聚集受体组装谷氨酸受体插入突触后膜细胞骨架重组树突棘形成与稳定突触修剪2×冗余突触50%活动依赖性保留微米吞噬清除神经系统初期形成过多突触连接，之后通过竞争机制保留功能性突触。髓鞘形成前体细胞分化OPCs发育为少突胶质细胞轴突识别少突胶质细胞与轴突接触包绕过程细胞膜多次环绕轴突紧密化细胞膜间水分排出形成紧密结构中枢神经系统髓鞘化1出生前脊髓开始髓鞘化2出生后1年感觉和运动通路髓鞘化31-5岁大脑半球髓鞘化4青春期前额叶髓鞘化5成年早期联络纤维完成髓鞘化神经胶质细胞发育星形胶质细胞支持神经元代谢，参与突触功能少突胶质细胞形成髓鞘，加速信号传导小胶质细胞免疫监视，突触修剪室管膜细胞脑脊液流动，干细胞功能神经环路的形成初始连接轴突到达靶区形成突触1活动依赖性重塑"同时激活，同时连接"2突触强化/削弱LTP和LTD机制调节突触强度3稳定成熟环路保持必要连接，消除冗余4大脑皮层的发育1内侧向外侧分层由内到外形成六层结构2功能区分化视觉、听觉、运动等皮层区域特化3柱状组织结构垂直于表面的功能柱形成4水平连接建立皮层内和皮层间的联系发育海马的发育内侧面皮层弯曲形成海马原基锯齿回形成颗粒细胞产生与迁移CA区域分化锥体细胞排列成CA1-CA3区内部环路建立三突触回路形成小脑的发育菱脑峡起源来自后脑顶部外颗粒层形成颗粒细胞前体移入浦肯野细胞层发育大型神经元提前分化叶片与沟回形成表面积极大扩展基底神经节的发育源自端脑基底部的节细胞隆起，分化为纹状体、苍白球等结构。多巴胺能神经元与基底神经节建立关键连接。丘脑的发育1高级感觉信息整合多感觉输入汇聚2皮层联系建立丘脑皮层通路形成3功能核团分化特异性核团承担不同功能4间脑分区丘脑从间脑分化出来下丘脑的发育间脑基部起源源自神经管腹侧部分神经内分泌分化产生多种调节激素生物钟中心形成视交叉上核发育自主调节功能体温、食欲等控制系统脑干的发育中脑发育黑质和被盖区形成脑桥发育脑桥核团和纤维束建立延髓发育生命维持中枢形成视觉系统的发育1视泡形成前脑泡外侧膨出2视杯与晶状体形成双层视网膜原基3视网膜分层光感受器和神经元分化4视神经形成视网膜节细胞轴突延伸5视皮层柱状结构优势眼柱和方位柱形成听觉系统的发育耳泡形成表面外胚层内陷耳蜗发育螺旋形结构与柯蒂器听神经元分化双极听觉神经元形成中枢听觉通路听觉皮层拓扑图形成嗅觉系统的发育嗅板形成前脑泡前部特化区域1嗅神经元分化嗅上皮中感受器细胞发育2嗅神经轴突导向轴突从鼻腔向脑生长3嗅球和嗅皮层形成嗅小球结构建立4体感系统的发育1外周感受器分化皮肤、肌肉和关节感受器形成2感觉神经元发育背根神经节中伪单极神经元3上行通路建立后柱-内侧丘系统和脊髓丘脑束4体感皮层拓扑图身体各部位在皮层的代表区运动系统的发育皮质脊髓束从运动皮层至脊髓的直接通路运动神经元上下运动神经元连接形成肌肉支配神经与肌肉纤维形成神经肌肉接头神经递质系统的发育神经营养因子NGF外周交感神经元存活BDNF海马和皮层神经元可塑性NT-3感觉神经元和小脑发育GDNF多巴胺能神经元保护转录因子在神经发育中的作用Sox2维持神经干细胞特性Pax6神经管区域化和眼睛发育Ngn1/2促进神经元分化Olig2寡突胶质细胞谱系决定表观遗传调控DNA甲基化抑制神经干细胞基因表达转向分化组蛋白乙酰化促进神经元基因表达和突触可塑性非编码RNAmiRNA参与神经元分化和轴突生长细胞外基质在神经发育中的作用细胞外基质为神经元迁移提供支架，调节轴突导向，参与突触形成与稳定。各种细胞外基质蛋白与细胞表面受体相互作用。细胞骨架在神经发育中的作用1微管轴突延伸主要骨架，细胞内物质运输轨道2微丝生长锥动态变化，引导轴突转向3中间丝神经元结构稳定，树突支架4微管相关蛋白调节微管动态，控制轴突生长速度钙信号在神经发育中的作用电活动在神经发育中的作用自发性活动神经元网络早期自主性放电1环路调整同步活动促进正确连接形成2突触强化经验依赖活动巩固功能环路3剪除弱连接不活跃的突触被消除4神经发育的关键期（1）1出生前基础视路形成2出生后1-3月双眼视觉开始整合33-8月眼优势柱最敏感期45岁前立体视觉关键发育期5青春期关键期结束，可塑性降低神经发育的关键期（2）出生-6个月对所有语言音素敏感6-12个月非母语音素敏感度下降1-3岁词汇和语法快速学习青春期前语言学习相对容易成年后语言学习能力下降但仍可学习大脑可塑性突触可塑性突触连接强度改变，LTP和LTD机制结构可塑性新突触形成和消除，树突棘变化神经元可塑性神经元内在特性变化，兴奋性调节网络可塑性功能区重组，代偿性适应神经干细胞和再生侧脑室下区产生嗅球神经元海马齿状回产生颗粒细胞神经元再生潜能受限但可被激活治疗前景细胞移植与内源性干细胞激活环境因素对神经发育的影响营养叶酸和omega-3对神经管和突触发育关键毒素酒精、铅和汞可干扰正常神经发育压力产前产后压力通过皮质醇影响大脑发育丰富环境促进突触形成，增强神经连接神经发育障碍（1）1社交和沟通困难核心症状2兴趣局限和重复行为刻板行为模式3大脑连接异常局部过度连接，远程连接不足4基因和环境因素多基因遗传与环境交互5早期发育异常皮层发育和突触修剪问题神经发育障碍（2）注意缺陷前额叶执行功能障碍多动冲动基底神经节抑制控制障碍神经递质失衡多巴胺和去甲肾上腺素系统异常神经发育障碍（3）1阅读障碍语音处理和视觉词形识别异常2书写障碍精细运动控制和视空间处理困难3计算障碍顶叶数量加工区域发育异常4听觉加工障碍听觉系统时间处理异常先天性脑畸形小头畸形脑积水无脑畸形脑裂畸形脑回异常其他早产儿的神经发育风险因素脑室周围白质软化、脑出血风险皮层发育皮层叠加和沟回形成延迟连接发育白质连接和髓鞘化异常保护策略袋鼠式护理、早期干预、神经保护药物胎儿酒精谱系障碍面部特征人中平坦，上唇薄，眼睑裂狭窄大脑影响胼胝体发育不全，小头畸形细胞机制神经元凋亡增加，迁移紊乱神经发育与精神疾病遗传风险多基因复合遗传1早期发育异常神经元迁移和突触修剪问题2环境应激增加易感个体发病风险3青春期变化前额叶皮层发育和荷尔蒙变化4神经退行性疾病的发育视角神经发育保留机制发育蛋白在成人被重激活疾病易感性形成早期发育异常增加晚年风险神经保护机制减弱发育期形成的保护机制逐渐消失微环境变化从支持发育转变为促进退化神经发育研究的新技术现代技术使研究人员能以前所未有的精度和全面性研究神经系统发育。神经发育研究的伦理问题1人类胚胎研究可接受研究程度和伦理限制2脑类器官伦理意识问题和研究边界