慢乙肝抗病毒治疗指南解读-818-19烟台全国肝病学习班课件

王贵强北京大学第一医院感染疾病科暨肝病中心慢性乙型肝炎抗病毒治疗指南解读ModifiedfromWeinbaumCM,etal.MMWRRecommRep.2008;57(RR-8):1-20.HBsAgPrevalenceintheWorldHBsAgPrevalence≥8%(high)2%to7%(intermediate)<2%(low)7.18%我国1992年和2006年HBsAg流行率比较慢性乙肝自然史慢性乙肝5年发生 率8%~38%肝硬化

5年发生率10%~17%肝癌代偿期肝硬化5年累计发生 率约20%失代偿期肝硬化5年存活率约

14%~35%全球肝癌主要由HBV/HCV引起，占所有癌症约5%，占第5位ChenDS,etal.JGastroenterolHepatol.1993;8:470-475.SeeffL,etal.NEnglJMed.1987;316:965-970.FattovichG,etal.JHepatol.2008;48:335-352.HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝慢性乙型肝炎的难治性病毒因素cccDNA高病毒载量（HBeAg？）病毒变异：免疫逃逸肝外器官复制机体因素免疫耐受：抗原递呈细胞功能，调节T细胞，

T细胞功能耗竭（PD-1），活化诱导的死亡病毒特异性细胞毒T细胞，细胞因子HBVlifecycleNEnglJMed350;11march11,2004DCmatureNKCellactivationNaturalImmunity(non-specificimmunity)Type1IFN(a-b)generationBcellbindingantigenkeepviral

diffusionCTLidentifyinfected-celldirectlyTh1

Th2amplifyimmuneresponseofThelpercellYYYYAcquiredimmunity(Specificimmunity)HBV感染免疫发病机制慢性HBV感染免疫学CD8+HBVCD8+HBVCD8+HBV免疫应答病毒复制Guidotti,Science1999;Guo,J.Virol2000;KakimiJExpMed2000;ZhuJVirol2001ImmuneControl非活动性携带Immunetolerance慢性HBV携带Clearancephase慢性肝炎HBeAg+(wild)HBeAg-/抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或轻CHB中重度CHB中重度CHB正常或轻度CHB肝硬化非活动性携带状态HBeAg–慢乙肝HBeAg+慢乙肝免疫耐受期免疫清除期非活动或低(非)复制期

再活动期肝硬化>107cp/ml>104cp/ml<103cp/ml>103cp/ml非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性HBV携带者慢性HBV感染免疫耐受期的特点06121824303642485460随访（月）平均HBVDNA载量(Log10拷贝/mL)108642084.2%感染者仍保持免疫耐受48例保持免疫耐受期感染的肝组织纤维化分期F0F1F2初始153305年随访16311香港57例免疫耐受期患者的5年随访HuiCK,etal.Hepatology,2007,46:395-401非活动性HBsAg携带状态长期随访随访初始年龄(岁)例数随访人年HBAg阴转人数HBsAg阴转率(年)<305105936460.77%30-3989098691061.07%40–493943880641.65%501711582291.83%总计1965212672451.15%ChuCM,LiawYF.Hepatology,2007;45:1187-1192.12EASL指南:证据和建议级别证据级别高中低或很低建议级别

说明符号进一步研究很不可能改变对作用估计的确信A进一步研究可能对作用估计的确信有重要影响并B有可能改变该估计进一步研究很可能对作用估计确信有重要影响并C可能改变该估计。对作用估计不确定

说明有证据的强建议较弱建议影响建议强度的因素包括证据质量、推测的患者重要预后及费用有限选择和价值评估可变的，或更不确定：更可能是弱建议建议的确定性较弱；费用或资源消耗较高APASL共识：证据/建议级别级别1至少有一个设计良好的随机对照试验级别2设计良好的队列或病例对照研究级别3系列病例、病例报告或有缺陷的临床试验建议A:强建议；B:弱建议APASL2012草稿修订本相关文献（195篇）138篇为2008-2012年APASL指南对于主要问题的回顾背景HBV、发病机制、自然过程免疫调节剂核苷（酸）类似物特殊患者群孕妇、HCV/HDV/HIV合并感染、失代偿、儿童患者、免疫/化疗、耐药、移植、治愈后发生HCC15EASL指南：治疗终点理想治疗终点(Idealendpoint):HBeAg阳性和阴性患者于停药后持久HBsAg消失，伴有或无抗-HBs血清学转换，但现有的抗HBV药物很难达到(A1)满意的治疗终点(Satisfactoryendpoint):基线HBeAg阳性患者获得持久抗-HBe血清学转换，或基线为HBeAg阴性患者，于停药后持久的病毒学和生化学应答且HBeAg阴性(A1)

次级最希望的终点(Nextmostdesirableendpoint):HBeAg阳性患者未获得抗-HBe血清学转换和HBeAg阴性患者在长期抗病毒治疗下，达到持续的病毒学抑制(用灵敏的PCR法HBVDNA测不到)(A1)最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标2010年指南中删除了2005年指南的“消除HBV”提法。目前抗病毒治疗只能抑制病毒复制，不能彻底清除病毒，慢性乙肝的治疗需要一个长期的过程。APASL指南推荐意见考虑用药前必须全面评估并给予患者咨询指导(IIA)病毒复制但ALT持续正常或轻度增高时不必治疗，除非有进展性肝纤维化或肝硬化。这些患者需要充分随访并每3~6月监测肝细胞癌发生(IA)。对存在病毒血症同时ALT在正常高值或轻微升高且年龄大于40岁的患者，除已经有临床诊断肝硬化证据的患者，推荐进行肝纤维化评估(IIA)。EASL指南：治疗指征对HBeAg阳性和阴性慢性乙肝的治疗指征一般相同，主要基于以下3点综合考虑：1.血清HBVDNA水平>2000IU/ml2.血清ALT水平高于ULN3.肝活检(一旦确证，或用非创伤性指标)评价肝病严重度为中度或重度坏死炎症和/或用标准计分系统显示为中度纤维化

符合1、3，甚至ALT正常，也可开始治疗(A1)

可考虑年龄、健康状况、HCC家庭史或肝硬化和肝外表现EASL指南：有明显活动性慢性乙肝患者

HBeAg阳性和阴性患者，ALT>2XULN，血清HBV DNA>20,000IU/ml，甚至无肝活检，也可开始治疗

(B1)

肝活检可提供更有用信息，但不会改变治疗决定

非创伤性方法评价肝纤维化程度，最重要是可排除肝硬化，这对无肝活检而开始治疗的患者十分有用慢性乙肝患者ALT≥2×ULN，如HBVDNA≥2.0×104IU/mL（HBeAg阳性），HBVDNA≥2.0×103IU/mL（HBeAg阴性），应考虑进行抗病毒治疗；若有进展期的肝纤维化或肝硬化，无论ALT水平高低，均应考虑治疗(IA)。ALT>5xULN，有肝功能失代偿的倾向或明显的肝功能失代偿的患者，应尽早开始抗病毒治疗(IA)。建议观察3~6个月以观察是否发生自发血清学转换(IIA)。APASL指南适应证选择抗病毒治疗的一般适应症HBVDNA≥105

拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml)；ALT≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT应≤10×ULN，血总胆红素水平应<2×ULN；如ALT<2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗HBVDNA+++ALT>ULN--年龄>40>40-疾病进展证据有

抗病毒肝活检肝活检抗病毒治疗的一般适应证对达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗HBeAg持续阳性>40岁者预后差ChenY.Hepatology2010;51:435在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。抗病毒治疗的一般适应证治疗乙型肝炎药物聚乙二醇干扰素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-12200819921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定恩替卡韦聚乙二醇干扰素-2a阿德福韦酯拉米夫定IFN-

USFDASFDA替诺福韦目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化

干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。干扰素

的作用机制Ganem,Detal.NEJM2004;350:1118-1129增强抗原提呈细胞识别功能(APC)TNF,IFN抑制病毒复制增强MHCI类分子表达增强MHCII类分子表达HBV感染的肝细胞促进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性HBsAg衣壳部分双链

DNA拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定A(n)有感染性的乙肝病毒颗粒(-)-DNA有感染性的乙肝病毒颗粒mRNAcccDNADNA多聚酶RT被包裹的前基因组mRNA核苷(酸)类似物的作用机制抗病毒治疗药物、剂量

和疗程药物选择初治患者可以用IFN(IB)或PegIFN(IA)，也可用ETV(IA)，TDF(IA)，ADV(IB)，Ldt(IB)或LAM(IB)。也可使用胸腺肽-α(IB)。推荐ETV和TDF为首选核苷（酸）类药物。ETVorTDFisthepreferredNucAPASL指南推荐意见A48-weekcourseofPEG-IFNismainlyrecommendedforHBeAg-positivepatientswiththebestchanceofanti-HBeseroconversionItcanalsobeusedforHBeAg-negativepatients,asitispracticallytheonlyoptionthatmayofferachanceforsustainedoff-treatmentresponseafterafinitedurationoftherapyEASL指南实现持久免疫控制的首选治疗2012年版EASL指出：HBeAg阳性患者实现HBeAg血清学转换的最佳机会是接受48周PEG-IFN治疗HBeAg阴性患者实现停药后持久应答的唯一选择是48周PEG-IFN有限疗程治疗有限疗程治疗对于普通干扰素，目前推荐是HBeAg阳性的患者治疗期限为4~6月(IA)，HBeAg阴性的患者至少一年(IA)。对于聚乙二醇干扰素，推荐治疗期为12个月(IA)。胸腺肽α1HBeAg阳性(IA)和阴性(IIB)均为6个月。APASL指南推荐意见-8何时停止口服抗病毒药HBeAg阳性的患者，当证实持续12个月出现HBeAg血清转换且HBVDNA不可测时，可以考虑停药(IIA)。HBeAg阴性的患者，如果在至少间隔6个月的3次不同时间点检测不出HBVDNA，可以考虑停药(IIA)。对初始应用LAM，Ldt或ADV的患者，若在3个月时发生原发性治疗失败，或在6个月时应答不佳，应停药并换用一种更强效药物或联合另一种无交叉耐药药物。APASL指南推荐意见-9HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者普通IFN-

3~5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月(I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN-

2a180

g聚乙二醇IFN-

2b1.0~1.5μg/kg具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者拉米夫定100mg，每日1次口服。阿德福韦酯10mg，每日1次口服。恩替卡韦0.5mg，每日1次口服。替比夫定600mg，每日1次口服。在达到HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长(I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗。普通IFN-

和聚乙二醇IFN-

2a，疗程至少1年

(I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定。但疗程应更长：在达到HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药（II）。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。3912151821242730（月）6基本疗程1年评价疗效（至完全应答）巩固阶段HBeAg阳性CHBHBeAg阴性CHBHBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月

监测（化学、血清学标志、HBVDNA）：前3月每月查，此后每3月查疗程：完成1年基本疗程后进行评价，如达到完全应答进入巩固阶段完全应答最低疗程：HBeAg阳性CHB者24月,HBeAg阴性CHB者30月核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗程代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA≥104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBVDNA≥103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(III)。失代偿性肝病对伴有明显的肝功能失代偿或即将发生肝功能失代偿的患者应选择ETV或TDF(IA)。初治患者也可使用LdT,LAM或ADV治疗(IB)。治疗时需监测肾功能及乳酸酸中毒，尤其是终末期肝病模型(MELD)评分>20分的患者(IIIA

)。•尽早开始治疗•IFN禁忌使用APASL指南推荐意见-13失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBVDNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证(Ⅱ)。核苷(酸)类似物治疗的相关问题：

预测疗效和优化治疗核苷（酸）类似物治疗的路线图概念（roadmap）:强调治疗早期病毒学应答的重要性，并根据HBVDNA监测结果给予优化治疗。从而提高长期疗效和减少耐药发生。各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。对于应答不充分者，采用用何种治疗策略和方法更有效，尚需前瞻性临床研究来验证。耐药预防和治疗策略43核苷（酸）类似物耐药的预防和治疗

(五条基本原则)一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5耐药处理LAM或LdT耐药患者，加用ADV(IA)或换用TDF(IIA)。LAM耐药患者也可改用ETV1mg/天(IB)。ADV耐药患者，如患者为LAM、LdT、ETV初治，可加用或换用LAM、LdT、ETV或者换用TDF(IIIA)。ETV耐药患者，可加用TDF或者ADV(IIIA)。对多药耐药。如LAM和ADV或LdT均耐药患者，建议改用ETV加TDF(IIA)。耐药患者也可改用干扰素为基础的治疗(IIIA)。APASL指南推荐意见-14特殊人群的抗病毒治疗1.干扰素治疗无应答的处理2.NA治疗无应答的处理3.化疗和免疫抑制剂治疗的处理4.HBV/HCV合并感染患者的处理5.HBV和HIV合并感染患者的处理6.乙型肝炎肝衰竭的处理7.乙型肝炎导致的肝癌的处理8.肝移植患者的处理9.妊娠相关情况的处理10.儿童慢性乙型肝炎患者的处理干扰素治疗无应答的处理经规范普通IFNα或PEGIFNα治疗无应答者，若有治疗指征可以选用核苷（酸）类似物再治疗（Ⅰ）。NA治疗无应答的处理对于NA规范治疗后原发性无应答者，即治疗至少6个月时血清HBVDNA下降幅度＜2log10，应改变治疗方案继续治疗（Ⅲ）。接受化疗和免疫抑制剂治疗者的处理对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗者，应常规筛查HBsAg；若HBsAg阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。核苷(酸)类似物停用后可能出现复发，甚至病情恶化，应予以高度重视。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。化疗和免疫抑制剂治疗的处理对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物（特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体）治疗时，应密切监测HBVDNA和HBsAg，若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗。疗程基线HBVDNA＜2000IU/mL，完成化疗或免疫抑制剂治疗后，巩固治疗6个月；基线HBVDNA＞2000IU/mL，停药标准同免疫功能正常的慢性乙型肝炎患者。药物选择预期疗程≤12个月者可选用拉米夫定或替比夫定。预期疗程更长者，应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯。预防乙肝再活动抗病毒治疗建议接受免疫抑制剂或化疗接受免疫抑制治疗或化疗之前，应对患者进行HBsAg筛查(IVA)。若HBsAg阳性，有临床适应证(IA)则可开始口服核苷（酸）类药物治疗。或者在免疫抑制治疗或化疗开始前即以LAM进行预防性治疗，并持续至免疫抑制治疗或化疗结束后至少6个月(IA)。恩替卡韦和替诺福韦也可用于预防性治疗(IIIA)。接受生物制剂（抗CD20或TNF)或长期皮质激素治疗者，需要筛选抗-HBc，若为阳性则需要密切监测HBVDNA水平(IIIA)，一旦呈阳性则应用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗。APASL指南推荐意见-15HBV/HCV共感染者HBVDNAHCVRNAALT推荐方案低于检测下限可检出正常参照HCV治疗标准方案可检出可检出<2ULN参照HCV治疗标准方案可检出可检出>2ULN根据病情，HCV标准方案，可联合核苷（酸）类似物可检出低于检测下限<2ULN参照HBV指南可检出低于检测下限>2ULN参照HBV指南低于检测下限低于检测下限正常暂不治疗，定期监测合并丙肝或丁肝感染在同时存在HCV或HDV感染的患者，应注意鉴别哪一种病毒引起的肝损害为主，并按照相应的单独感染的治疗方案给予治疗(III)。APASL指南推荐意见-12HCC治疗前后对于HBVDNA高于2000IU/ml的肝癌患者在肝癌治疗前后应该使用核苷（酸）类药物进行抗病毒治疗，如同未发展成肝癌的慢性乙肝患者一样进行处理(IIIB)。肝癌患者在接受动脉化疗栓塞治疗前应开始核苷（酸）类药物抗病毒治疗(IIA)。APASL指南推荐意见-17合并HIV感染病人HIV合并感染HBV患者主要应用TDF+FTC/LAM治疗。如果CD4>500cells/ml，而目前不需要进行抗逆转录病毒治疗的情况下，可以选择ADV或者PegIFN治疗(IIA)。APASL指南推荐意见-11HBVHIV药物选