中国缺血性卒中二级预防

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会脑血管病学组通过复习相关临床实验结果，综合中国国情和临床现状，征求各方意见并充分讨论达成共识，集体制定了《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》，并发表在2015年4月的《中华神经科杂志》。共识大纲高血压脂代谢异常糖代谢异常和糖尿病颈动脉颅外段狭窄颅外椎动脉狭窄锁骨下动脉狭窄和头臂干狭窄颅内动脉狭窄动脉夹层卵圆孔未闭未破裂动脉瘤心房颤动其他心源性栓塞吸烟睡眠呼吸暂停高同型半胱氨酸血症烟雾病颅内出血后抗栓药物的使用主要内容阿司匹林氯吡格雷阿司匹林+缓释型双嘧达莫西洛他唑指南的推荐意见是

基于循证研究证据的推荐MATCH研究1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；

2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9;6.LancetNeurol,2010,9（5）：489-4972007200420122013CHARISMA研究2长期二级预防研究急性期研究2014中国卒中/TIA二级预防指南引用的双抗临床研究2010CLAIR研究6FASTER研究：在轻型卒中后24小时接受氯吡格雷+阿司匹林治疗可以降低卒中复发风险KennedyJ,etal.LancetNeurol2007;6:96196990天卒中复发率（%）（n=21）

3.8%AR（95%CI:9.4–1.9;p=0.19）阿司匹林81mg/天+安慰剂

阿司匹林81mg/天+氯吡格雷75mg/天（n=14）10.87.1051015随机对照研究，共纳入392例发病24小时内的TIA或轻型卒中患者，分别给予氯吡格雷（300mg负荷剂量，继以75mg/d）和安慰剂治疗，所有患者接受阿司匹林治疗，随访90天。主要终点为90天卒中发生率。联合用药组未显著增加颅内出血风险。CLAIR研究-轻型卒中亚组：

联合氯吡格雷+阿司匹林未增加颅内出血和严重出血LauAY,etal.IntJStroke.2013Mar12.doi:10.1111/ijs.12003氯吡格雷+阿司匹林（n=30）单用阿司匹林（n=35）颅内出血或梗死出血转化00其他严重出血00轻微出血20任何原因死亡00TIA20再发卒中02任何不良事件轻度34中度01重度01CHANCE研究为氯吡格雷+阿司匹林

治疗TIA或急性轻型卒中患者提供依据研究目的研究设计纳入患者疗效终点比较氯吡格雷联合阿司匹林用药与阿司匹林单用降低3个月新发卒中风险的疗效。多中心、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照临床研究≥40岁的轻型卒中（NIHSS≤3）或TIA患者（ABCD2≥4）一级终点：3个月新发卒中（缺血性或出血性）二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）安全终点重度和中度出血事件（GUSTO定义），包括致死性出血和症状性颅内出血；3个月症状性和非症状性颅内出血；总体死亡；不良事件/严重不良事件CHANCE研究方案CHANCE结果：基线特征70%以上纳入人群是轻型卒中患者一级终点：氯吡格雷+阿司匹林较

单用阿司匹林显著降低卒中复发32%一级终点:3个月新发卒中(缺血性/出血性)RRR=32%二级终点：氯吡格雷+阿司匹林较

单用阿司匹林显著降低血管事件31%二级终点：3个月新发临床血管事件(缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡）联合氯吡格雷和阿司匹林治疗

未增加出血风险SAMMPRIS研究：

为氯吡格雷+阿司匹林治疗sICAS（重度狭窄）提供依据NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS研究设计入组患者：发病30天内的sICAS（重度狭窄）患者：因主要颅内动脉严重狭窄70~99%导致非致残性缺血性卒中/TIA的患者积极药物治疗（N=227）R两组的积极药物治疗方案相同，包括：阿司匹林325mg/d+氯吡格雷75mg/d治疗90天，之后阿司匹林单药治疗血压SBP<140mmHg(糖尿病<130mmHg)，LDL-C<1.81mmol/L，non-HDLs<100mg/dL,HbA1c<7.0%生活方式干预目标：包括戒烟、控制体重和大部分的时间可以做到每天至少30min的运动预期随访1-3年（平均32.4个月）NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS初期研究结果：

积极药物治疗组vs.支架植入组，

主要终点事件发生率显著降低主要终点事件的Kaplan-Meier曲线支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）主要终点事件：卒中/死亡累积发生率发生率支架植入组积极药物治疗组P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.SAMMPRIS长期研究结果：

积极药物治疗组vs.支架植入组，

3年主要终点事件发生率也显著降低主要终点事件的发生率主要终点事件：卒中/死亡累积发生率支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）发生率支架植入组积极药物治疗组P值2年卒中/死亡20.6%10.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193Lancet2014;383:333–41SAMMPRIS研究：

积极药物治疗组vs.支架植入组，出血风险显著更低P=0.0092P=0.041P<0.0011事件发生率1.NEnglJMed.2011;365(11):993–10032.Lancet2014;383:333–41SAMMPRIS研究评价MATCH、CHARISMA和SPS3研究

均提示：主要终点无差异，双抗治疗组出血风险显著更高纳入人群对比药物主要终点出血风险MATCH研究13个月内发生缺血性卒中/TIA的高危患者阿司匹林75mg+氯吡格雷75mgvs.氯吡格雷75mgNS双抗组大出血风险显著更高CHARISMA研究25年内发生心肌梗死、缺血性卒中/TIA或有症状的外周动脉疾病患者阿司匹林75-162mg+氯吡格雷75mgvs.阿司匹林75-162mgNS双抗组中等程度出血风险显著更高SPS3研究3180天内症状性腔梗患者阿司匹林325mg+氯吡格雷75mgvs.阿司匹林325mgNS双抗组大出血风险显著更高1.Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.NEnglJMed2012;367:817-25主要终点事件：MATCH——缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院CHARISMA研究——心梗，卒中或心血管死亡事件SPS3研究——再发卒中然而，MATCH研究发现

起病7天内双联抗血小板治疗趋向获益0.60.81.01.2有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+氯吡格雷HR(95%CI)合格事件随机分组前的合格事件年龄（岁）性别ISTIA＜7天7天至1个月＞1个月（31天）＜65≥65女性男性59941605144137542404306245372821477816.014.715.615.316.313.017.414.816.217.015.618.716.715.715.317.715.017.7事件发生率（%）n阿司匹林和氯吡格雷安慰剂和氯吡格雷

Lancet2004;364:331–337一项随机、双盲、安慰剂对照试验，总计纳入7599例接受过阿司匹林75mg/天治疗且近期发生缺血性卒中/TIA的高危患者，平均随访18个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.氯吡格雷单药治疗缺血性卒中/TIA患者主要终点事件（缺血性卒中，心梗，心血管死亡或住院）无显著性差异，但大出血风险显著增加。CHARISMA研究也提示：

在缺血性事件发生30天内双联抗血小板治疗有获益趋势0.60.81.01.20.4有利于阿司匹林+氯吡格雷有利于安慰剂+阿司匹林随机分组前的缺血性事件发生时间＜30天30-300天阿司匹林+氯吡格雷8.2%6.7%阿司匹林+安慰剂10.5%8.0%一项随机、双盲、安慰剂对照注册试验，总计纳入15603例既往有心肌梗死、缺血性卒中/TIA（5年内）或有症状的外周动脉疾病患者，平均随访28个月。研究结果：阿司匹林+氯吡格雷vs.阿司匹林主要终点事件（心梗，卒中或心血管死亡事件）发生率相当；卒中亚组分析提示，与阿司匹林单药治疗组相比，双抗组主要终点事件发生率无显著降低，但出血风险显著增加。

JAmCollCardiol2007;49:1982–8CHARISMA研究主要结论●对于有多个危险因素但无明确心血管疾病的患者,联合抗血小板治疗无益;观察到心血管死亡率增加,同时出血危险增加。因此,对于这些患者的一级预防,不推荐使用联合抗血小板治疗。

●对于已确诊的冠心病、脑血管病或外周动脉病患者,与单用阿司匹林相比,长期氯吡格雷阿司匹林治疗可降低动脉粥样硬化血栓形成事件(心脏病发作、脑卒中和心血管死亡)发生率达12.5％,严重出血无显著增多,中等程度出血风险显著更高。

伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块的缺血性卒中或TIAARCH研究终点该试验在将349例患者随机化后8.25年时结束。平均随访3.4年时，A+C组和华法林组的主要终点发生率分别为7.6%（13/172）和11.3%（20/177）（对数秩P=0.2），调整后风险比为0.76（95%CI：0.36～1.61，P=0.5），两组患者发生包括脑出血在内的主要出血分别有4例和6例；血管性死亡分别有0例和6例（3.4%）（对数秩P=0.013）。采用三分位数分析的治疗窗内时间（INR2～3时间占67%）显示组间无差异。

结论指出，因为研究缺乏效力，该试验不能得出结论，应视为一种假说。

平均随访12-18月ASA100mgqd.n=720R西洛他唑100mg2／d主要终点事件：卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)6个月内缺血性卒中n=360n=360入组和研究结束时头颅MBI检查除常规T1、T2、弥散加权成像(DWI)和T2液体衰减反转恢复序列(FLAIa)外，增加梯度成像(町)。

CASISP研究CASISP研究结果显示:

预防卒中复发：西洛他唑疗效不劣于阿司匹林5%2.67%,3.62%,2.33%;6.41%01%2%3%4%治疗180天时治疗540天时CAASA卒中复发率(%)38.1%P>0.05使相对危险下降6%中华内科杂志.2008,47(11):918主要终点事件缺血性卒中复发脑出血西洛他唑组12111阿司匹林组20155CASISP研究结果显示:阿司匹林组脑出血事件与西洛他唑组比较无大差异中华内科杂志.2008,47(11):918两组的危险比为0.62(P=0.185)西洛他唑预防卒中研究2（CSPS2）设计

多中心,双盲,随机,前瞻性对比研究278个研究机构，

2,557非心源性栓塞的缺血性卒中患者2003年12月~2006年10月西洛他唑100mg，日2次.阿司匹林

81mg/d(双盲双模拟)治疗时间:最少1年，

最多5年(卒中)主要终点事件发生情况治疗组患者数量发生例数整个观察事件发