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文档简介
系统综述与meta分析
系统评价(SystematicReview)系统评价(综述)是一种全新的文献评价方法针对某一具体临床问题(如疾病的病因、诊断、治疗、预后),系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的临床研究,采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献,并筛选出符合质量标准的文献,进行定性或定量合成(meta-analysis,荟萃分析或汇总分析),从而得出综合可靠的结论。Asystematicreviewmay,ormaynot,includemeta-analysis.Systematicreviewisalwaysappropriateanddesirable,butitmaysometimeinappropriatetostatisticallypoolresultsfromseparatestudies.系统评价(SystematicReview)定量和定性系统综述系统综述常和Meta分析共同或交叉使用,如果精确区分的话,当系统综述采用了定量合成的方法对资料进行统计学处理时可以称为Meta分析而未使用统计学方法的则称为定性的系统综述(qualitativeSR)
系统评价与Meta分析系统评价可分为定性与定量评价,两者有密切联系。一个系统评价可能包括多个Meta分析,有时可能一个都没有。Meta分析帮助系统评价实现定量化。系统综述的一般流程明确问题全面检索纳入、排除标准初筛的文献纳入文献排除文献质量评价、提取数据Meta-analysis定性描述结论启示阅读题目、摘要排除文献全面检索
更新阅读全文纳入、排除标准Whenismeta-analysisuseful?Ifstudiesreportdifferenttreatmenteffects.Ifstudiesaretoosmall(insufficientpower)todetectmeaningfuleffects.Singlestudiesrarely,ifever,providedefinitiveconclusionsregardingtheeffectivenessofanintervention.Whenmeta-analysiscanbeusedMetaanalysiscanbeusedifstudies:havethesamepopulationusethesameinterventionadministeredinthesameway.measurethesameoutcomesHomogeneitystudiesaresufficientlysimilartoestimateanaverageeffect.定性系统综述的选择针对同一个研究主题,每一项研究的具体研究主题比较散,无法进行meta分析。每项研究的内容一致,但是研究之间的异质性高(I2>75%)。没有对照的研究。Meta分析的定义采用统计学方法,将多个独立的、针对同一个临床问题,可以合成的临床研究综合起来进行定量分析。中文译名:荟萃分析,汇总分析、集成分析、二次分析、衍生分析等Meta分析的目的增加统计学的检验功效评价研究结果的不一致性,解决研究中矛盾增强疗效的可靠性和客观性寻找新的假说和研究思路发现同类研究种是否存在异质性增加统计学检验功效单个研究结果可能会因为样本量偏小,而使结果出现“无统计学意义”的结论,或者取得“有统计学意义”的结论把握度不够大。Meta分析综合多个研究,无形中扩大了样本量,提高了检验功效。评价研究结果的不一致性多个研究的结果可能在程度上和方向上出现不一致,有些结果可能彼此矛盾。Meta分析的结论是多个研究结果的平均水平,结论比较明确,而且更加精确。增强疗效的可靠性和客观性传统的综述种,作者或多或少地喜欢选择应用那些支持自己观点的文献。Meta分析是综合所有相关的研究方法和可靠的林喜欢研究结果,试图得出没有偏倚的结果寻找新的假说和研究思路Meta分析可以探讨单个研究中未阐明的某些问题,发现以往研究的不足之处,提出新的研究课题和研究方向。通过亚组分析得出新的结论单个研究受样本含量限制,如果作亚组分析(分层分析),往往会得出不准确甚至是错误的结论。Meta分析将多个同类研究按一定的协变量分组后作分层或亚组分析,探讨Meta分析结果与这些协变量的关系,增加Meta分析结论的针对性和说服力。系统评价和叙述性综述的区别系统评价叙述性综述研究问题:常集中于某一问题涉及范围较广文献来源:明确,常为多渠道不全面检索方法:有明确检索策略常未说明文献选择:有明确选择标准有潜在偏倚文献评价:有严格评价方法方法不统一结果合成:定量研究定性研究结论推断:大多遵循研究依据有时遵循研究依据结果更新:依据新试验定期更新不更新为什么要进行meta分析?大规模RCT消耗人力、物力和财力;多数单位没有条件作大规模RCT;多数单个RCT样本量小儿不能得出准确和可靠的结论;Meta分析联合单个RCT,增大了样本量;高质量的Meta分析类是以大规模多中心RCT;系统评价是证据的应用更加方便;正确认识Meta分析统计简单前期工作繁多、重要高质量的文献为基础MixingappleswithorangesMeta分析的步骤和方法选题、拟定研究计划检索、收集资料根据入选标准选择合格的研究复习每个研究并进行质量评估提取信息,填写过录表,建立数据库计算各独立研究的效应大小异质性检验敏感性分析总结报告明确研究目的研究现状和意义文献检索的途径和方法文献纳入和剔除标准提取和分析资料的方法和标准特殊注意的亚组分析一、选题、拟定研究计划一般是临床研究或流行病学研究中不确定或有争议的问题。原则多途径、多渠道、最大限度途径利用多途径广泛收集资料
多种电子资源数据库
参考文献的追溯
注意未正式发表“灰色文献”(greyliterature)——这些文献中可能包含阴性研究结果会议专题论文
未发表的学位论文二、收集资料专著内的章节制药工业的报告临床试验注册登记系统手工检索多种电子资源数据库Medline(Pubmed)EMbaseCochranelibrary维普中国学术期刊网万方数据库中国生物医学文献数据库(CBMdisc)PubmedEMbaseCochranelibrary检索的逻辑关系ANDORNOTVirusesANDInfectionHypertensionORDiabetesDiarrheaNOTVomiting截词符:PubMed“*”如:bacter*,可以检出词干为bacter的单词bacteria、bacterium检索文献利用别人protocol种的检索策略联系各专业组,提供检索方法和例子每次都要保存检索策略和结果MyNCBISendto检索策略先进行预检索,大致确定检索范围,根据预检索的结果修改检索策略;检索时可进行必要的限定,如研究对象、出版年限、出版类型、研究设计类型等;保证较高的查全率最为重要;计算机检索和手工检索相结合,重视所得文献的参考文献;要通过其他渠道收集,如会议专题论文、未发表的学术论文、专著内的章节等通过常规方法难于检索到的文献;编制检索策略(1)将临床问题采用PICO程式化:P-Population人群---obes*ORoverweightI-Intervention干预---chitosanC-Comparator对照---comparedtoplaceboO-Outcome结局---weightORkilogram*一位65岁肥胖的男性想了解壳聚糖(Chitosan)对他减肥的效果编制检索策略(2)编制临床问题检索式的一般结构(populationORsynonym1OR….)AND
(InterventionORsynonym1OR….)AND
(ComparatorORsynonym1OR…)AND
(OutcomeORsynonym1OR…)(obes*ORoverweight)ANDchitosanAND(weightORkilogram*)PubMed限定检索范围三、根据入选标准选择合格的研究通常至少2名熟悉专业知识的研究人员在接受严格的配型之后,对收集到的全部文献进行盲法审读并予以挑选。对存在疑问的文献可以先纳入,待联系原文作者得到相关信息或分析评价后再做取舍。为了减少选择性偏倚,一般综合考虑研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、研究开展的时间或文献发表的年份、语种、样本量大小和随访的年限等因素。纳入和排除标准不宜过严或过松。
方法学质量研究设计和实施过程中避免或减小偏倚的程度精确度(随机误差的程度)一般用可信限的宽度来表示外部真实性研究结果外推的程度四、复习每个研究并进行质量评估受试者分组是否真正随机随机方案是否隐藏是否详细说明入选标准组间基线是否可比研究过程中是否使用了盲法对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录,是否报告失访原因是否采用意向分析法(intention-to-treat,ITT)分析结果患者的依从性(compliance)如何随机对照试验(RCT)的方法学质量评价RCT质量评价的Jadad量表1.随机化方法2分:如计算机产生的随机数字或类似的方法。1分:试验描述为随机试验,但没有告知随机分配产生的方法。0分:采用交替分配或类似方法的半随机化,如按入院顺序。2.盲法2分:描述了实施盲法的具体方法并且是恰当的,如使用完全一致的安慰剂或类似的方法。1分:试验称为双盲法,但未交代具体的方法。0分:未采用双盲法或盲的方法不恰当。3.失访与退出1分:具体描述了撤除与退出的数量和理由。0分:未报告撤除或退出的数目或理由。记分为1~5分:
1或2分:低质量
3~5分:高质量但是Jadad量表没有强调分配隐藏RCT质量评价的Jadad
量表RCT质量评定标准1.随机方法2.分配隐藏3.盲法4.失访和退出5.基线是否一致A级:基本满足5条质量标准B级:部分满足以上质量标准C级:几乎完全不满足纳入文献方法学质量评价纳入研究基线相似随机分配盲法应用隐藏分组失访报道亚组分析质量等级AYesYesUCNoNo-CBNoYesC病例-对照研究论文质量评价方法*NOS:纽卡斯尔-渥太华量表中华循证医学杂志2011,11:1229队列研究论文质量评价方法*NOS:纽卡斯尔-渥太华量表中华循证医学杂志2011,11:1229按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表用meta分析软件MetaView或SPSS、SAS、EXCEL等建立数据库注意对计量资料必须注明单位比较的两组计量资料有x
和SD;计数资料要使用相同的率来表示双重录入五、提取信息,填写过录表,建立数据库通常两组间比较时
连续变量
率差(ratedifference)二分变量
比值比(OR)
相对危险度(RR)2025/4/749计算各独立研究的效应大小1、计数资料的meta分析方法
⑴RR(固定、随机效应模型)⑵OR(固定、随机效应模型)2、计量资料的meta分析方法⑴WMD(固定、随机效应模型)⑵SMD(固定、随机效应模型)不同假设模型Meta分析中统计方法的选择分析模型统计方法效果测量形式固定药性模型Mental-Haenszel法Peto法GeneralVariance-Based法比(OR、RR)比数比(OR)比(所有类型)、差值(RD、平均数差值等)和回顾系数随机效应模型DerSimonianandLaird比(所有类型)、差值(RD、平均数差值等)计数资料计数资料-RR方法1:MantelHaenszel法方法2:倒方差法方法3:随机效应模型(基于MantelHaenszel法Q值)方法4:随机效应模型(基于倒方差法Q值)MantelHaenszel法(RR)MantelHaenszel法(RR)倒方差法(InverseVarianceMethods)(RR)问题:各研究间的效应值是否可以合并呢?如果同质性不成立,那怎么办?异质性检验重要性Meta分析重要的环节目的检查各个独立研究的结果是否具有可合并性产生异质性的原因研究设计不同试验条件不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同是否存在异质性?如何解释和处理异质性?异质性检验(heterogeneitytest)从一个均数为1.5,标准差为0.7的正态总体中进行随机抽样,样本量分别为20,50,100,200,300,500,1000,不同的样本量均进行20次抽样,共得到140个样本。分别计算每个样本的均数,标准差和标准误。以样本的均数为横坐标,以样本量为纵坐标作散点图从均数为1.5,标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果
由于抽样过程存在抽样误差,样本量较大时抽样误差较小。所以从图中可以看出所有的点以样本量较大时的均数为轴,左右是基本对称的。用方差分析的方法对不同的样本所对应的总体均数是否相等进行检验,方差分析的结果为F=0.862,P=0.878。说明140个样本对应的总体均数是相同的。用这140个样本的信息来估计总体的均数和标准差,
=1.501,
=0.699。这样做的结果是提高了估计的精度。理想状态下SND与Precision的关系
SND
用样本均数除以相应的标准误Precision标准误的倒数SND与Precision呈直线关系,且该回归直线的延长线是通过原点的。
理想状态
我们把不同作者对相同问题进行的研究可以看作从同一总体中进行抽样得到的一个随机样本,如果他们都是按照相同的设计得到的研究结果,并且我们可以找到每一项研究的结果,这样就可以根据上面的原理得到一个更为可靠的结果。实际情况不同作者:所使用的设计方案会有一定的差别,选择的实验对象有所不同,研究结果不一定都能发表到专业杂志上。因此实际能够得到的资料可能是不完整的,甚至是有偏性的,如阳性结果的文章,以及和目前大家普遍能够接受的观点一致的文章可能更容易发表在专业杂志上。
重复发表。认为修改数据。
有出版偏性的散点图
Metaanalysis的目的及适用性
增加统计功效由于单个临床试验往往样本较小,难以明确肯定某种效应,而这些效应对临床医生来说又可能是重要的。解决各研究结果的不一致性。寻求新的假说。Metaanalysis的局限性没用纳入全部的相关研究不能提取全部相关数据发表偏性(Publicationbias)onlystudieswithpositivefindingspublished/accepted用于合并统计的临床终点定义不明确2025/4/769异质性的处理忽略异质性检验异质性合并解释固定效应模型有异质性不合并随机效应模型亚组分析Meta回归图8-1Meta分析中异质性资料处理的方法试验组与对照组舒张压改善值的比较计算各研究的效应值、方差和权重其中研究结果的效应值、方差和权重
对各研究结果的效应值进行齐性检验
H0:各研究的效应值相等。H1:各研究的效应值不相等。由于齐性检验的检验效能较低所以通常将检验水准定为
=0.10。计算统计量Q
Q=29.694,df=15,p=0.013。Q服从自由度为M-1的
2
分布。计算合并的效应值
固定效应模型的合并效应值:(各研究的效应值相等)其方差为:计算合并的效应值随机效应模型的合并效应值:(各研究的效应值不等)DerSimonianandLaird方法
其方差为:DerSimonianandLaird方法中权重的计算方法其中为固定效应模型时效应值的方差,D为随机效应部分的方差。
其中为固定效应模型时各研究的权重,Q为齐性检验时的统计量。
研究结果的效应值、方差和权重
Meta-analysis
--------------------------------------------------------------
Pooled95%CIAsymptoticNo.of
MethodEstLowerUpperz_valuep_valuestudies
----------------------------------------------------------------------------------
Fixed1.9591.2892.6305.7260.00016
Random2.3621.2463.4774.1480.000
----------------------------------------------------------------------------------
Testforheterogeneity:
Q=29.694on15degreesoffreedom(p=0.013)
异质性检验Q检验:倒方差法和Mantel-haenszel法都用该算法
(这里由于合并效应值估计会有差异,虽然权重系数都为倒方差法的系数,其Q值在倒方差法和Mantel-Haenszel法中也会不同)H和I2统计量:
通过对统计量Q进行自由度(文献数)的校正
I2>=25%提示研究间存在异质性,I2
<25%则提示可认为各个研究是同质。随机效应模型
DerSimonianandLaird随机效应模型DerSimonianandLaird分析资料和报告结果同质性的检验是Meta分析过程中必要进行的工作。异质性与合并效应评价同样重要。同质性评价需回答两个问题:
是否存在异质性?
如何解释和处理异质性?如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施:1.如果能得到每个研究的原始数据,可以探讨异质性来源,并可对每个研究可以采用统一的多元回归模型进行分析,从而避免了由于使用的模型不一致导致的异质性。
如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施:2.按不同研究的特征分组进行分析,即分亚组分析。3.敏感性分析,在排除可能是异常结果的研究后,重新进行Meta分析,与未排除异常结果研究的Meta分析结果进行比较,探讨被去除的研究对合并效应的影响程度。或根据研究的不同特征分组进行Meta分析,通过比较了解异质性的来源。如果不同研究之间存在异质性可采取以下措施:4.选用随机效应模型进行Meta分析。5.选用Meta回归以及混合模型进行分析,利用回归模型控制混杂因素,以消除异质性。6.若异质性过于明显,则应放弃进行Meta分析,只对结果进行一般性的统计描述。解释系统评价的结果
必须基于研究的结果:(1)系统评价的论证强度
(2)推广应用性
(3)对干预措施的利弊和费用进行卫生经济分析
(4)对医疗和研究的意义
实例1:RR为效应测量值
方法1:MantelHaenszel法方法2:倒方差法方法3:随机效应模型(基于MantelHaenszel法Q值)方法4:随机效应模型(基于倒方差法Q值)计数资料-OR方法1:MantelHaenszel法方法2:倒方差法方法3:Peto法方法4:随机效应模型(基于MantelHaenszel法Q值)方法5:随机效应模型(基于倒方差法Q值)方法6:随机效应模型(基于Peto法Q值)计数资料-OR计数资料-ORMantelHaenszel法,倒方差法,随机效应模型(基于MantelHaenszel法Q值和基于倒方差法Q值)等都与RR值计算一致;这里主要介绍Peto法Peto法Peto法实例2:OR为效应测量值
方法1:MantelHaenszel法;方法2:倒方差法;方法3:Peto法方法4:随机效应模型(基于MantelHaenszel法Q值);方法5:随机效应模型(基于倒方差法Q值);方法6:随机效应模型(基于Peto法Q值);计量资料效应测量值不同:加权均数差(WMD),标准化均数差(SMD)为效应值计量资料方法1:WMD为效应值的倒方差法方法2:WMD为效应值的随机模型方法3:SMD为效应值的倒方差法方法4:SMD为效应值的随机模型两均数差d保持了原有的测量单位,真实地反映了试验效应;在实际应用时,容易被理解和解释。加权均数差WMD
(WeightedMeanDifference)加权均数差(WMD)为效应值加权均数差(WMD)为效应值加权均数差(WMD)为效应值加权均数差(WMD)为效应值H和I2
的计算与上述方法一样异质性检验:WMD效应值-随机效应模型标准化均数差(SMD)为效应值标准化均数差(SMD)为效应值SMD为效应值—随机模型实例3--定量结局方法1:WMD为效应值的倒方差法方法2:WMD为效应值的随机模型方法3:SMD为效应值的倒方差法方法4:SMD为效应值的随机模型WMD和SMD使用注意点保持了原有的测量单位,真实地反映了试验效应;在实际应用时,容易被理解和解释。在各研究结局(计量数据)单位统一是首选WMD。各研究结局(计量数据)单位不统一时选择SMD。固定效应模型和随机效应模型固定效应模型:假设个体研究之间的方差齐,其效应大小综合估计的方差成分只包括了各个体研究内的方差。随机效应模型:不假设个体研究的方差齐,其效应大小综合估计的方差成分既包括了各个体研究内的方差,也包括了各个体研究之间的方差。
所以随机效应模型得到的结果的95%CI比较宽,结果更保守。2025/4/7111各种统计方法的优缺点Mental-Haenszel法具有理想的统计特征,其χ2=0时,
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