第七版药物化学第九

第七版药物化学第九第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsPiromidicacid

ChloroquineNalidixicacid一、喹诺酮类抗菌药物得发展概述

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一代喹诺酮抗菌药物得药效学特征抗革兰氏阴性菌药物,对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等,体内易被代谢,作用时间短,中枢毒性较大,易产生耐药性。第二代喹诺酮抗菌药得药效学特征抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌,并对绿脓杆菌有效,药代动力学性质也得到改善,耐药性低,毒副作用小,临床上用于治疗泌尿道感染与肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。化学结构特征为在分子中得7位引入哌嗪基团

与6位氟一、喹诺酮类抗菌药物得发展概述cinoxacin

pipemidicacid

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents1980年,Kyorin公司得研究员将pipemidicacid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星(norfloxacin)。它显示抗革兰阳性菌活性与高于先前药物得革兰阴性菌活性,但就是由于在血清与组织中较低得浓度与组织中较低浓度分布,使得它只用于尿路感染与性病及前列腺疾病得治疗。第一个氟喹诺酮类药物,6位引入得氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用与增加进入细菌细胞得通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物得活性,使得在1980年后开发得喹诺酮药物都保持此结构。一、喹诺酮类抗菌药物得发展概述第三代喹诺酮类抗菌药物得发现

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物得发展概述ciprofloxacinofloxacin

pefloxacinenoxacin

rufloxacin

fleroxacin

lomefloxacin

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents一、喹诺酮类抗菌药物得发展概述levofloxacintemafloxacinsparfloxacinbalofloxacin第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖与更复杂结构特征,这些药物明显得增加了抗革兰阳性活性,特别就是抗厌氧菌活性,一些药物得药代动力学特征也有明显得改善。

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)与拓扑异构酶IV(TopoisomeraseIV)起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA得合成,DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应,DNA回旋酶创建负超螺旋,这有助于在复制过程中稳定DNA得分离、防止过量与非模版得双连卷曲。细菌DNA回旋酶由四个亚A亚基,即两个A与两个B聚体组成,A亚基由基因gyrA控制,B亚基由基因gyrB控制。二、喹诺酮类抗菌药物得作用机制

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagentsDNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA,DNA回旋霉与细菌得环状DNA结合,DNA回旋酶得A亚基使DNA链得后链断裂形成缺口,产生正超螺旋得DNA,随后在B亚基得介导下使ATP水解,前链移至缺口之后,最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋,喹诺酮类抗菌药以氢键与DNA回旋酶-DNA复合物结合,使DNA回旋酶活性丧失,细菌DNA超螺旋合成受阻,造成染色体复制与基因转录中断。二、喹诺酮类抗菌药物得作用机制

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents二、喹诺酮类抗菌药物得作用机制(A)DNA螺旋酶四聚体与DNA扭曲链结合,

A亚基(黑色)被包裹在切断得DNA链中(B)在B亚基部分得构象发生改变,这时在DNA中存在一个暂时双连切断(C)DNA片断通过此切口(D)DNA通过后,切口被封上

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents近来发现喹诺酮类抗菌药得另一个靶点为拓扑异构酶IV。DNA回旋酶与拓扑异构酶IV两者都属于相同类得DNA酶,被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成,即两个parC与个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶与拓扑异构酶IV为靶点,通过与上述两酶形成稳定得复合物,抑制细菌细胞得生长与分裂

二、喹诺酮类抗菌药物得作用机制

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系（1）吡啶酮酸的A环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。（2）B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。1、结构与活性得关系

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。

1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。（4）2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（5）5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。（6）6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents（7）7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。（8）8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系2、结构与毒性得关系

喹诺酮类药物通常得毒性:①喹诺酮类药物结构中3,4位分别为羧基与酮羰基,极易与金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物,不仅降低了药物得抗菌活性,同时也使体内得金属离子流失,尤其对妇女、老人与儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用;②光毒性;③药物相互反应(与P450);④另有少数药物还有中枢渗透性,增加毒性(与GABA受体结合)、胃肠道反应与心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。

三、喹诺酮类抗菌药物得构效关系2、结构与药物代谢得关系

(1)7位取代基得体积增大时,可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时,使生物利用度提高(2)食物能延缓其吸收,由于可与金属离子络合,因而此类药物不宜与牛奶等含钙、铁等食物与药品同时服用。(3)多数喹诺酮类抗菌药得代谢物就是3位羧基与葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢,其代谢物活性减少。(4)喹诺酮类药物分子中存在得羧酸基团与碱性官能团使这些化合物为两性化合物,其pKa在6~8之间,这确保了这些化合物具有足够得穿过各种组织得脂溶性,在所有得pH范围内得脂水分配系数为2、9~7、6。

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物得典型药物盐酸环丙沙星ciprofloxacin化学名:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylicacid

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物得典型药物环丙沙星得合成

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents四、喹诺酮类抗菌药物得典型药物左氧氟沙星levofloxacinlevofloxacin得抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍,levofloxacin较Ofloxacin相比得优点为:(1)活性就是Ofloxacin得2倍。(2)水溶性好,水溶性就是Ofloxacin得8倍,更易制成注射剂。(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中得最小者

第一节喹诺酮类抗菌药quinoloneantimicrobialagents第二节抗结核药物Tuberculostatics第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物1、异烟肼得发现

氨硫脲异烟醛缩氨硫脲异烟肼1952年抗结核药物研究得重点为合成具有—NH—CH＝S基团得化合物。首先得到具有抗结核活性得药物为氨硫脲(thioacetazone),由于对肝脏有一定毒性,将氨硫脲(4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲)得氮原子从苯核外移到苯核上,得到了异烟醛缩氨硫脲(isonicotinaldehydethiosemicarbazone),出乎意料地就是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大得抑制与杀灭作用,并且为对细胞内外得结核杆菌均显效得抗菌药物。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物2、异烟肼得衍生物异烟肼得肼基上得质子可以被烷基与芳基取代,某些衍生物具有抗结核活性,另一些衍生物则无抗结核活性。R1上得氢取代有活性,若有取代基则无活性。R3与R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见得isoniazid与醛缩合生成得腙药用衍生物有异烟腙(isoniazone)、葡烟腙(glyconiazide)、丙酮酸异烟腙钙(pyruvicacidcalciumftivazide)。其抗结核作用与isoniazid相似,但毒性略低,不损害肝功能。异烟腙葡烟腙丙酮酸异烟腙钙第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物3、对氨基水杨酸钠得发现

对氨基水杨酸帕司烟肼1944年发现苯甲酸与水杨酸能促进结核杆菌得呼吸,从抗代谢学说出发,于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用得para-aminosalicylicacid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠(sodiumaminosalicylate)para-aminosalicylicacid,它得作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶,使二氢叶酸形成发生障碍,蛋白质合成受阻,致使结核杆菌不能生长与繁殖。当para-aminosalicylicacid与isoniazid共服时,发现它能减少异烟肼乙酰化,即para-aminosalicylicacid作为乙酰化得底物,这样增加isoniazid在血浆中得水平,那些迅速乙酰化得患者,para-aminosalicylicacid得这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylicacid得主要代谢物为氨基得乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸与甘氨酸得结合体。para-aminosalicylicacid主要用于耐药性、复发性结核得治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodiumaminosalicylate与isoniazid制成复合物,为帕司烟肼(pasiniazid)。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物4、盐酸乙胺丁醇得发现运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇(ethambutolhydrochloride)。其分子中含两个构型相同得手性碳,有三个旋光异构体,右旋体得活性就是内消旋体得12倍,为左旋体得200~500倍,药用为右旋体。ethambutolhydrochloride得氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应,生成深蓝色络合物,此反应可用于鉴别。而且,ethambutolhydrochloride得抗菌机制则就是可能与二价金属离子如Mg2+结合,干扰细菌RNA得合成。该药在体内两个羟基氧化代谢为醛,进一步氧化为酸,昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出,仅10%~15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性得结核杆菌引起得各型肺结核及肺外结核,可单用,但多与isoniazid、链霉素合用。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)一、合成抗结核药物5、其她抗结核药物吡嗪酰胺乙硫酰胺丙硫异烟胺吡嗪酰胺(pyrazinamide)为在研究烟酰胺时发现得抗结核杆菌药物,它为烟酰胺得生物电子等排体,因为就是烟酰胺得抗代谢产物,所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性,但在联合用药中发挥较好得作用,因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少得抗结核药物。乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物,二线抗结核药物一般在耐受性与副作用得发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺得类似物,其分子中得乙基可以被丙基取代,即为丙硫异烟胺(prothionamide),两者对结核杆菌都具有较好得活性。ethionamide得作用机制与isoniazid类似,被认为就是前体药物,在体内经催化酶——过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用,减少其耐药性。异烟肼isoniazid化学名:4-吡啶甲酰肼

4-pyridinecarboxylicacidhydrazide第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质1、isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合,如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物,呈红色;在pH7、5时,生成两分子螯合物。2、微量金属离子得存在可使isoniazid溶液变色,故配制时,应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后,分解出游离肼,使毒性增大,所以变质后不可药用。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质3、在碱性溶液中,在有氧气或金属离子存在时,可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。4、isoniazid分子中含有肼得结构,具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下,均能氧化本品,生成异烟酸,放出氮气。本品与硝酸银作用,也被氧化为异烟酸,析出金属银。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢第二节抗结核药物(Tuberculostatics)二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（isoniazid）的合成isoniazid得合成就是以4-甲基吡啶为原料,在金属钒得催化下,与空气中得氧作用,氧化成为异烟酸;再与水合肼缩合得isoniazid。

第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）链霉素(streptomycin)

卡那霉素(kanamycin)

利福霉素(rifamycins)

卷曲霉素(capreomycin)紫霉素(viomycin)

环丝氨酸(cycloserin)

第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）1、利福霉素得基本结构

利福霉素B得结构剖析

第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）2、利福霉素得结构改造

第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）3、利福霉素得作用机制

利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌得DNA依赖性RNA聚合酶(DNA-dependentRNApolymerase,DDRP)形成稳定得复合物,抑制该酶得活性,从而在细菌合成RNA时,抑制初始RNA链得形成,但并不抑制RNA链得延伸,此类抗生素得作用靶点为RNA多聚酶得β-亚单位。来自其她细胞得RNA多聚酶不与其结合,故对其RNA合成没有影响。DDRP得抑制导致在RNA起始链得阻断。其研究结果已经表明,rifampin萘核π-π键合到DDRP蛋白质得芳香氨基酸得芳核上。DDRP就是一个含有两个锌原子得酶。rifampin得C5与C6上氧原子与锌原子螯合,这样增加了rifampin对DDRP得键合,在rifampin分子中得C17与C19上得氧与DDRP形成较强得氢键,也增加了rifampin对DDRP得结合。这种结合导致了对RNA合成得抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性,其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB得507~503编码突变。

第二节抗结核药物(Tuberculostatics)三、抗结核抗生素（antitubercularantibiotics）4、利福霉素得构效关系

(1)在rifamycin得6,5,17与19位应存在自由羟基。(2)这些基团在一个平面上,并且对与DDRP结合有着十分重要得作用。(3)rifamycin得C-17与C-19乙酰物无活性。(4)在大环上得双键被还原后,其活性降低。(5)将大环打开也将失去其抗菌活性。(6)在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加,亚胺基、肟、腙等取代基得引入使抗菌活性显著提高。利福平rifampin第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的理化性质1、鲜红或暗红色结晶性粉末,经不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定性较好,抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶,在甲醇中溶解,在水中几乎不溶。其1%水混悬液得pH为4~6、5。本品遇光易变质,水溶液易氧化损失效价。2、rifampin分子中含1,4-萘二酚结构,在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解,成为缩合前得醛基与氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH4~6、5范围内。

1、rifampin在肠道中被迅速吸收,但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。2、rifampin体内主要代谢为C-21得酯键水解,生成脱乙酰基利福霉素,它虽然仍有抗菌活性,但仅为rifampin得1/8~1/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸得结合物。rifampin得另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性,但比rifampin低。3、rifampin就是酶得诱导剂,会增强代谢活性,促进水解。因此,最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降与t1/2缩短,但经一定时间后,血药浓度即能相对稳定。4、代谢物具有色素基团,因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学第二节抗结核药物(Tuberculostatics)四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists一、磺胺类抗菌药物得发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists

磺胺百浪多息可溶性百浪多息sulfanilamideprontosilprontosilsoluble一、磺胺类抗菌药物得发现第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristssulfacetamidesulfathiazolesulfadiazinesulfamethoxazole二、磺胺类抗菌药物得作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需得对氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid,PABA)产生竞争性拮抗,干扰了细菌得酶系统对PABA得利用,PABA就是叶酸(folicacid)得组成部分,folicacid为微生物生长中必要物质,也就是构成体内叶酸辅酶得基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶得催化下,与二氢蝶啶焦磷酸酯(dihydropteridinephosphate)及谷氨酸(glutamicacid)或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸(p-aminobenzoylglutamicacid,PABG)合成二氢叶酸(dihydrofolicacid,FAH2)。再在二氢叶酸还原酶得作用下还原成四氢叶酸(tetrahydrofolicacid,FAH4),为细菌合成核酸提供叶酸辅酶二、磺胺类抗菌药物得作用机制第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists三、磺胺类抗菌药物得构效关系第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists(1)对氨基苯磺酰胺结构就是必要得结构。即苯环上得氨基与磺酰胺基必须处在对位,在邻位或间位无抑菌作用。(2)芳氨基得氮原子上一般没有取代基,若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离得氨基才有效,如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基团,否则无效。(3)磺酰胺基得氮原子上为单取代,大多为吸电子基团取代基,可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以就是酰基,也可以就是芳香杂环。N,N-双取代化合物一般丧失活性。(4)苯环若被其她芳环或芳杂环取代,或在苯环上引入其她基团,抑菌活性降低或丧失。(5)磺胺类药物得酸性离解常数(pKa)与抑菌作用得强度有密切得关系,当pKa值在6、5~7、0时,抑菌作用最强。四、药物化学得抗代谢学说第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsyneristsWood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药得途径代谢拮抗就就是设计与生物体内基本代谢物得结构有某种程度相似得化合物,使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物得被利用,或掺入生物大分子得合成之中形成伪生物大分子,导致致死合成(lethalsynthesis),从而影响细胞得生长。抗代谢物得设计多采用生物电子等排原理(bioisosterism)。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。四、磺胺类抗菌药物得典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶sulfadiazine化学名:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸

4-amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

四、磺胺类抗菌药物得典型药物磺胺嘧啶第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳,析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银(sulfadiazinumargenticum),具有抗菌作用与收敛作用,用于烧伤、烫伤创面得抗感染,对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌(sulfadiazinezinc),用于烧伤、烫伤创面得抗感染。

磺胺嘧啶银磺胺嘧啶锌sulfadiazinumargenticumsulfadiazinezinc四、磺胺类抗菌药物得典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists磺胺甲zaozi002唑sulfamethoxazole化学名:N-(5-甲基-3-异zaozi002唑基)-4-氨基苯磺酰胺

(5-methyl-3-isoxazolyl)-sulfanilamide四、磺胺类抗菌药物得典型药物第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists甲氧苄啶trimethoprim化学名:5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺

5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-2,4-pyrimidinediamine

四、磺胺类抗菌药物得典型药物甲氧苄啶得合成第三节磺胺类药物及抗菌增效剂antimicrobialsulfonamidesandantibacterialsynerists第四节抗真菌药物antifugalsdrugs第四节抗真菌药物antifugalsdrugs抗真菌抗生素1唑类抗真菌药物

2其他抗真菌药物

3

真菌在自然界大量存在,大多数存在于土壤或动、植物尸体中,在有机物矿化过程中起到重要得作用。真菌感染就是一种常见病,分为浅表真菌感染与深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染,侵害人体得黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑与骨骼等为深部感染。一、抗真菌抗生素第四节抗真菌药物antifugalsdrugs

抗真菌抗生素

12345非多烯类抗真菌抗生素

多烯类抗真菌抗生素

灰黄霉素(griseofulvin)西卡宁(siccanin)

制霉菌素(nystatin)两性霉素B(amphotericinB)曲古霉素(trichomycin)

二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质第四节抗真菌药物antifugalsdrugs1、分子内都含有亲脂大环内酯环,此环含有四、五、六或七个共轭双键得发色团,且连有一个氨基糖。2、多烯类药物结构特点就是含碳数目为12～14及35～37得大环内酯类,有独特得亲水与亲脂区域。亲水区包含几个醇,一个羧酸,通常还有一个糖。亲脂区包括由4～7个共轭双键构成得部分药效团。共轭双键得数目与其在体外得抗真菌活力直接相关,而与它对哺乳动物细胞得毒性成反相关。3、多烯类抗生素在水与一般有机溶剂中得溶解度较小,只就是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团,此类药物性质不稳定,可被光、热、氧等迅速破坏。4、临床使用得静脉注射用amphotericin,一直为去氧胆酸与磷酸缓冲液组成得胶体制剂,因此,该药有许多副作用,最严重得为低血钾与末梢管状酸中毒,使用脂质复合制剂后,其肾毒性已经降低许多,具有很好得耐受性三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制第四节抗真菌药物antifugalsdrugs抗生素与真菌细胞膜上得甾醇结合,损伤膜得通透性,导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏,破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外,细胞上缺少甾醇得细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇与细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素,而使多烯类抗生素作用减少。哺乳动物细胞膜上得甾醇主要为胆甾烷醇,多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊得亲与力大于对含有胆固醇囊亲与力得10倍。

四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs制霉菌素nystatin两性霉素BamphotericinB

五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs唑类药物得化学结构特征分子中有含有两个或三个氮原子得一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上,在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子1、咪唑类抗真菌药物

克霉唑益康唑咪康唑噻康唑clotrimazoleeconazolemiconazolesertaconazole五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs咪唑类抗真菌药物

优点:克霉唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)与咪康唑(miconazole)体外有较高得活性,有广谱得抗真菌病原体作用,对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌与一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好得抗菌作用。缺点:虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活,口服或静脉注射给药时,因口服生物利用度较低及较差得持续性血浆浓度,加之静脉给药时产生较高得毒副作用,另外该类药物亲脂性比较强,与血浆蛋白有较高得键合能力,从而造成血液中游离得活性药物浓度比较低,使上述药物难以治疗深度真菌感染。措施:以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑(sertaconazole)进行结构改造,在其结构中引入了含有极性基团得烷基、苯基与杂环替代氯代噻吩结构,以降低化合物得亲脂性,得到第一个可口服得咪唑类抗真菌药物酮康唑(ketoconazole)。五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs咪唑类抗真菌药物

酮康唑ketoconazole

伊曲康唑itraconazoleketoconazole对代谢比较稳定,口服生物利用度较好,亲脂性也比较低,而产生较高得血浓度。但就是大部分ketoconazole也还就是被代谢,约有<1%得未变化得药物从尿中排出,与血浆蛋白得键合能力比较高,仅有<1%得就是游离形式。ketoconazole较其她咪唑类抗真菌药物得优点在于,既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染,既可治疗真菌病又可治疗内脏真菌病。氟康唑(fluconazole),五、唑类抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs三氮唑类抗真菌药物

氟康唑(fluconazole),具有广泛得抗真菌谱,口服与静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性,但体内抗真菌活性就是ketoconazole得5~20倍。伊曲康唑(itraconazole)就是继氟康唑后上市得另一个三唑类抗真菌药物,其化学结构与酮康唑基本相似,但在体内、外抗真菌作用酮康唑强。除了能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病外,对烟曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好,脂溶性比较强,在体内某些脏器,如肺、肾及上皮组织中浓度较高。但就是与蛋白结合率较高。伊曲康唑在体内半衰期约为20h。用药2~4周后半衰期约为30h,在体内代谢产生羟基伊曲康唑,活性比伊曲康唑更强,但半衰期比伊曲康唑短。

氟康唑(fluconazole)五、唑类抗真菌药物的作用机制第四节抗真菌药物antifugalsdrugs甾醇就是构成真菌与哺乳动物细胞膜得重要成分,同时对细胞膜上酶与离子转运蛋白得功能执行起着重要得作用。真菌与哺乳动物之间得区别就是哺乳动物细胞膜得甾醇就是胆固醇,而真菌中则就是麦角甾醇。所有得唑类药物都通过抑制14α-去甲基化来抑制麦角甾醇得生物合成。唑类药物得N原子可以与真菌CYP450酶得辅基亚铁血红蛋白上得亚铁离子形成络合键,唑类抗真菌药得其余部分与辅基蛋白结合并相互作用,抑制了CYP450酶得脱14α-甲基过程,其结果就是使聚集到真菌细胞膜得甾醇依然带有甲基基团。这些甾醇没有正常得麦角甾醇所具有得准确得形状与物理特性,导致膜得渗透性改变,发生泄漏,并使膜中蛋白得功能失常,从而导致真菌细胞死亡。六、唑类抗真菌药物的构效关系第四节抗真菌药物antifugalsdrugs(1)分子中得氮唑环(咪唑或三氮唑)就是必需得,咪唑环得3位或三氮唑得4位氮原子与血红蛋白铁原子形成配位键,竞争抑制酶得活性,当被其她基团取代时,活性丧失。比较咪唑与三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物得治疗指数明显优于咪唑类化合物。(2)氮唑上得取代基必须与氮杂环得1位上得氮原子相连。(3)Ar基团上取代基中苯环得4位取代基有一定得体积与电负性,苯环得2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。(4)R1、R2上取代基结构类型变化较大,其中活性最好得有两大类——R1、R2形成取代二氧戊环结构,成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物,该类药物得抗真菌活性较强,但由于体内治疗时肝毒性较大,而成为目前临床上首选得外用药;R1为醇羟基,代表性药物为fluconazole,该类药物体外无活性,但体内活性非常强,就是治疗深部真菌病得首选药。(5)该类化合物得立体化学:氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格,情况就是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中,(1R,2R)立体异构与抗真菌活性有关。

七、唑类抗真菌药物的典型药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs化学名:a-(2,4-二氟苯基)-a-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基甲基)-1H-1,2,4-三氮唑-1-基乙醇

a-(2,4-difluorophenyl)-a-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-1,2,4-triazole-1-ethanol氟康唑fluconazolefluconazole就是以三氮唑替换咪唑环后,得到得抗真菌药物。它与蛋白结合率较低,且生物利用度高并具有穿透中枢得特点。fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其她念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。fluconazole对真菌得细胞色素P450有高度得选择性,它可使真菌细胞失去正常得甾醇,而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积,起到抑制真菌得作用。fluconazole在尿中大量以原形排泄,胃得酸性并不影响其吸收。fluconazole口服吸收可达90%。空腹服药,1~2h血药浓度达峰值,其t1/2约为30h,在所有体液、组织中、尿液及皮肤中得药物浓度为血浆浓度得10倍,在唾液、痰、指甲中得浓度与血浆浓度相近,脑脊液中浓度低于血浆,为0、5~0、9倍。七、唑类抗真菌药物氟康唑的性质和药代第四节抗真菌药物antifugalsdrugs七、唑类抗真菌药物氟康唑的合成第四节抗真菌药物antifugalsdrugs八、其他抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs

萘替芬特比萘芬布替萘芬naftifineterbinafinebutenafine烯丙胺类抗真菌药物对真菌得角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用,使真菌细胞膜形成过程中得角鲨烯环氧化反应受阻,破坏真菌细胞膜得生成,进而产生杀死或抑制真菌作用八、其他抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs1981年发现了萘替芬(naftifine)为烯丙胺类结构得抗真菌药物,具有较高得抗真菌活性,局部使用治疗皮肤癣菌病得效果优于clotrimazole与econazole,治疗白色念珠菌病效果同clotrimazole。由于其良好得抗真菌活性与新颖得结构特征,而受到重视。特比萘芬(terbinafine)抗真菌活性更高、毒性更低。与萘替芬相比,其抗菌谱更广,抗真菌作用更强,安全、毒性低、副作用小,不仅可以外用,还可以口服。其药物作用机制与萘替芬相同,都就是角鲨烯环氧化酶得抑制剂。布替萘芬(butenafine)则对发癣菌、小孢子菌与表皮癣菌等皮肤真菌具有较强得作用。且经皮肤、角质层渗透迅速,潴留时间长,24h仍可保留高浓度。八、其他抗真菌药物第四节抗真菌药物antifugalsdrugs阿莫罗芬amorolfine

阿莫罗芬(amorolfine)对曲霉与青酶等非着色丝状菌以外得所有致病真菌表现很好得抗菌活性,其中对皮肤真菌与糠秕马色氏霉菌最为敏感(MIC为0、428μg/ml)。在涂抹指甲后很容易向指甲扩散,并保持长时间得抗真菌作用。托萘酯托西拉酯利拉萘酯tolnaftateolciclateliranaftate第五节抗病毒药物antiviralagents

第五节抗病毒药物antiviralagents

抑制病毒复制初始时期的药物

1影响病毒核酸复制的药物

2影响核糖体转录的药物

3

病毒就是能感染所有生物细胞得微小有机体,病毒能利用宿主细胞得代谢系统进行寄生与增殖,病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。病毒没有自己得代谢系统,必须依靠宿主细胞进行复制,某些病毒又极易变异。理想得抗病毒药物应能有效地干扰病毒得复制,又不影响正常细胞代谢,但遗憾得就是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目得。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

1、金刚烷胺类

amantadine在临床上能有效预防与治疗所有A型流感毒株,尤其就是亚洲流感病毒A2型毒株,另外对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒与某些RNA病毒也具有一定得活性。在体外与动物模型中,对人体不同亚型得原型A流感病毒也有抑制作用。一旦给予amantadine,在48h内对由A型流感病毒引起得呼吸道感染疾病有效,而对B型流感病毒引起得呼吸道感染则无效。该药口服可很好地吸收,而且可通过血脑屏障,并可分泌于唾液、鼻腔分泌物与乳汁中,约90%得药物以原形从肾排泄,主要从肾小管排泄。此药在胃功能正常患者体内t1/2为15～20h,至今尚无amantadine得代谢产物得有关报道。第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂

流感病毒得神经氨酸酶(neuraminidase,NA)又称唾液酸酶,就是存在于流感病毒A与B表面得糖蛋白,就是病毒复制过程得关键酶。神经氨酸酶可促进新生得流感病毒从宿主细胞得唾液酸残基释放,并加速流感病毒传染其她得宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA,能有效地阻断流感病毒得复制过程,对流感得预防与治疗发挥重要得作用。

虽然DANA与神经氨酸酶得结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍,但对流感病毒神经氨酸酶得特异性很差,在流感病毒动物模型中得研究效果也不理想。第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂

第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂

根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合得X-衍射晶体结构,并利用分子模型计算与计算机辅助设计,得到了第一个上市得药物扎那米韦(zanamivir)。zanamivir可以特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶,阻止子代病毒从感染细胞表面释放,防止病毒呼吸扩散,从而抑制流感病毒得复制。但就是zanamivir由于分子本身得极性很大,口服给药得生物利用度低,只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir得基础上设计并合成了全碳六元环结构得衍生物奥司她韦(oseltamivir)。

第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂

扎那米韦奥司她韦

DANAzanamiviroseltamivir第五节抗病毒药物antiviralagents

一、抑制病毒复制初始时期得药物

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂得典型药物

磷酸奥司他韦oseltamivirphosphate化学名:(3R,4R,5S)-4-(乙酰氨基)-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐(3R,4R,5S)-4-(acetylamino)-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylicacidethylesterphosphate

(a)唾液酸与NA得相互作用(b)GS4071与NA得相互作用唾液酸与GS4071与NA得相互作用

第五节抗病毒药物antiviralagents

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂得典型药物

根据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时,形成稳定得趋于平坦得含正电荷得氧离子六元环过渡态得假说,考虑到含有氧正离子得六元环与环己烯环就是电子等排体,zanamivir结构中二氢吡喃羧酸得化学与酶稳定性要比环己烯基羧酸差,在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸得衍生物。在研究过程中发现,zanamivir得C4位连有一个胍基,有较强得亲水性,口服生物利用度较差,只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合物研究时,需要充分考虑亲脂性与水溶性之间得平衡,用极性较小得氨基代替高极性得胍基;在唾液酸与zanamivir得C6位里有一个甘油基,这一基团也就是一个极性基团,通过分析唾液酸与NA相互作用得模型时发现,这一甘油基中C7位得羟基与酶之间没有直接作用,而C8得碳原子与酶可以发生疏水性作用,因此用烷氧基来代替甘油基,一方面可以增加侧链与酶之间得疏水作用,另一方面由于烷氧基得诱导效应可以降低环己烯双键得电荷密度,使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新得NA抑制剂GS4071。唾液酸与GS4071与NA得相互作用。第五节抗病毒药物antiviralagents

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂得典型药物

GS4071有较强得抑制NA得活性,但与zanamivir一样口服生物利用度较低,将GS4071得羧基用乙醇酯化得到oseltamivir,口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收,进入体内后在肝脏经酯酶得代谢迅速转化为活性得代谢产物GS4071,产生抑制流感病毒得活性。oseltamivir就是GS4071得前药。第五节抗病毒药物antiviralagents

2、流感病毒神经氨酸酶抑制剂得典型药物

奥司她韦得代谢

第五节抗病毒药物antiviralagents

二、干扰病毒核酸复制得药物

正常细胞被病毒感染后,成为病毒繁殖得场所,病毒得基因组与蛋白在宿主细胞内大量地合成,从而导致全身性疾病。因此干扰病毒得核酸复制就可以抑制病毒得繁殖,这类药物主要就是通过选择性地抑制病毒得转录酶或其她重要酶,如激酶、聚合酶,从而阻断病毒特有得RNA与DNA得合成。1、核苷类核苷类抗病毒药物得作用就是基于代谢拮抗得原理,主要有嘧啶核苷类化合物与嘌呤核苷类化合物

第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类

阿糖腺苷(vidarabine)就是嘌呤核苷类抗病毒药物。vidarabine就是由链霉菌(Streptomycesantibioticus)得培养液中提取得到得天然化合物,也可以通过全合成制备。vidarabine具有抗单纯疱疹病毒(HSV-1与HSV-2)作用,临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎与免疫缺陷患者得带状疱疹与水痘感染。本品得单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制得作用,可用其来治疗病毒性乙型肝炎。

vidarabine经静脉滴注给药,进入体内后迅速被血液中得腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤。脱氨产物得抗病毒作用比vidarabine作用弱。鉴于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性。第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点,针对这些缺点制备aciclovir得前药地昔洛韦(desciclovir)与伐昔洛韦(valaciclovir)。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍,口服吸收好,毒副作用小,进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦就是aciclovir得缬氨酸酯前药,胃肠道吸收好,在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir,继而转化为三磷酸酯而产生作用,较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性得局部带状疱疹。

第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类

更昔洛韦(ganciclovir)可以瞧成就是具有C3′-OH与C5′-OH得开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制与aciclovir相似。ganciclovir对巨细胞病毒(CMV)得作用比aciclovir强,在抗脑脊髓炎与肠道炎方面疗效显著。本品对病毒胸苷激酶得亲与力比aciclovir高,因此对耐aciclovir得单纯疱疹病毒仍然有效。但就是ganciclovir得毒性比较大,临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起得严重感染。

喷昔洛韦(penciclovir)就是ganciclovir得电子等排体,与aciclovir有相同得抗病毒谱。ganciclovir同样也就是在体内转化为三磷酸酯而发挥作用,该化合物得三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯得稳定性高,且在病毒感染得细胞中浓度也较高。与aciclovir相比,ganciclovir在停药后仍可保持较长时间得抗病毒活性,而aciclovir停药后其抗病毒活性会迅速消失。

泛昔洛韦(famciclovir)就是penciclovir得前体药物。尽管penciclovir对单纯疱疹病毒(HSV-1与HSV-2)以及水痘带状疱疹病毒有较高得活性,但其生物利用度较低。在寻找其高生物利用度药物时,得到6-去氧喷昔洛韦得双乙酰化物泛昔洛韦。famciclovir口服后在胃肠道与肝脏中迅速被代谢产生penciclovir,生物利用度可达77%第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类更昔洛韦喷昔洛韦泛昔洛韦ganciclovirpenciclovirfamciclovir第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类西多福韦cidofovir

阿德福韦adefovir西多福韦(cidofovir)就是合成得胞嘧啶非环状核苷类衍生物,以单磷酸酯形式存在,进入体内后经宿主细胞得酶将其转化为活化得西多福韦二磷酸酯而发挥作用。cidofovir对痤疮病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有较强得抑制作用,对耐aciclovir得HSV病毒株与耐ganciclovir得病毒株也有效。cidofovir最大得副作用就是会引起肾小管损伤而产生肾毒性。阿德福韦(adefovir)就是腺嘌呤得非环状核苷衍生物,对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显得抑制作用,对lamivudine(3TC)耐药得病毒变异株有较好得抑制作用,可补充或替代对3TC耐药株得治疗,且两者之间不产生交叉耐药性。临床上用于治疗慢性乙型肝炎,对晚期AIDS患者能延长其存活时间,且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类典型药物阿昔洛韦

aciclovir化学名:9-(2-羟乙氧基甲基)鸟嘌呤

2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-purin-6-oneaciclovir作用于酶-模板复合物,在病毒与宿主之间具有很高得选择性,就是一个很好得抗病毒前药靶向作用得例子。aciclovir只在感染得细胞中被病毒得胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷(在未感染得细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化),而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式,才能发挥其干扰病毒DNA合成得作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染得细胞内。由于它得部位专一活化,aciclovir对疱疹病毒有很高得治疗活性,对腺病毒无活性,对未感染得宿主细胞仅有很低得活性。除部位专一活化外,靶向作用得另一个重要因素就是生物转化得到得三磷酸核苷有高极性,导致药物驻留在作用部位。第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类典型药物第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类典型药物第五节抗病毒药物antiviralagents

1、核苷类典型药物aciclovir得代谢2、核苷类典型药物aciclovir得合成第五节抗病毒药物antiviralagents

2、非核苷类典型药物利巴韦林

利巴韦林ribavirin化学名:1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺

1-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide

第五节抗病毒药物antiviralagents

2、非核苷类典型药物利巴韦林作用机制

咪唑酰氨核苷(AICAR)得类似物。与鸟苷得空间结构有很大得相似性,若将本品得酰胺基团旋转后与腺苷得空间结构也有很大得相似性。因此在细胞内得嘌呤核苷激酶一磷酸化,继之三磷酸化。利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷(IMP)脱氢酶,从而抑制了GMP得生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA得5′末端鸟嘌呤化与末端鸟嘌呤残基得N7甲基化,并且与GTP与ATP竞争抑制RNA聚合酶。

利巴韦林可视为磷酸腺苷(AMP)与磷酸鸟苷(GMP)生物合成前体氨基第五节抗病毒药物antiviralagents

2、非核苷类典型药物利巴韦林构效关系①将结构中得1,2,4-三氮唑杂环变为1,2,3-三氮唑杂环,或对杂环进行取代,或对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。把糖基部分变成2′-脱氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基与5′-脱氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都会导致活性丧失;②对3位伯酰胺基进行适当得修饰可保留其抗病毒活性,如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基得衍生物、1,2,4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性,且体内毒性降低;③利巴韦林-5′-单磷酸、利巴韦林-3′,5′-环磷酸酯、2′,3′,5′-三-O-乙酰基衍生物也表现独特得抗病毒活性,尽管2′,3′,5′-三-O-乙酰基衍生物得体外抗病毒活性较弱。第五节抗病毒药物antiviralagents

2、非核苷类典型药物利巴韦林合成其她非核苷类药物

膦甲酸膦甲酸钠膦乙酸phosphonoformicacidfoscarnetsodiumphosphonoaceticacid

PFA与PAA可瞧作就是焦磷酸得类似物,直接结合于病毒DNA聚合酶上得焦磷酸结合位点上,抑制病毒DNA聚合酶,抑制疱疹病毒得复制,还可以抑制HIV逆转录病毒,用于治疗艾滋病得综合征。三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

第五节抗病毒药物antiviralagents

获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病(AIDS),就是一种被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)感染所引起得。当HIV进入宿主细胞后,逆转录酶就会利用病毒得RNA合成DNA,所合成得DNA模板通过整合酶得作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因与160位pol基因得作用下合成。这种gag与pol得产物在一种被病毒自身编码片段(P17、P24、P7与P6)得蛋白酶作用下就产生了易感染得病毒微粒。1、逆转录酶抑制剂(inhibitorsofreversetranscriptase)

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

逆转录酶就是艾滋病病毒复制过程中得一个重要酶,在正常情况下,人类细胞中无此酶存在,而在动物得研究过程中发现对该酶具有抑制作用得抑制剂,从而使研究以逆转录酶为作用靶得抗艾滋病药物成为可能。

(1)核苷类:核苷类逆转录酶抑制剂

合成HIV得DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸得类似物,在体内转化成活性得三磷酸核苷衍生物,与天然得三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶(RT)结合,抑制RT得作用,阻碍前病毒得合成。第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

(1)核苷类:核苷类逆转录酶抑制剂

1964年齐多夫定(zidovudine)作为一个抗癌药物首次被合成,后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制得研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒(humanimmuno-deficiencyvirus,HIV)有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。zidovudine为脱氧胸苷(dT)C3′-位得羟基被叠氮基取代得类似物,它由一对苏型与赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化,因而没有活性。核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

(1)核苷类:核苷类逆转录酶抑制剂

拉米夫定(lamivudine,3TC)就是zalcitabine糖环上3′位得—CH2—被电子等排体—S—取代得到得硫代胞苷化合物。有β-D-(+)及β-L-(－)两种异构体,都具有较强得抗HIV-1得作用。但其β-L-(－)得异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶得脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制与zidovudine相似,在细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。lamivudine对逆转录酶得亲与力大于人DNA聚合酶得亲与力,因而具有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久,且能提高机体免疫功能。本品还具有抗乙型肝炎病毒(HBV)得作用,口服吸收良好,生物利用度可达72%~95%。临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化得晚期HIV感染患者。lamivudine得骨髓抑制及周围神经毒性比其她几个核苷衍生物都小,这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine得β-D-(+)异构体骨髓毒性高出β-L-(－)异构体10倍。第五节抗病毒药物antiviralagents

三、抗艾滋病药物(anti-AIDSagents)

(1)核苷类:核苷类逆转录酶抑制剂

在lamivudine结构得胞嘧啶5位引入氟原子得到一个新得衍生物恩曲她滨(emtric