2025晚期非小细胞肺癌治疗年度进展

2025晚期非小细胞肺癌治疗年度进展本文针对2024年国内外晚期非小细胞肺癌(NSCLC)取得的临床进展药物在2024年获得了更多临床验证和批准。KRASG12C抑制剂对患者疾病控制率也有显著改善。新型双靶点抑制剂逐物不仅针对主要驱动突变，同时还能作用于与展生存期(PFS)。免疫治疗PD-1/PD-L1抑制剂，在2024年继续成联合疗法和组合疗法显示一定的潜力，尤其是免疫检查点抑制剂与化疗、HER2突变的抗体偶联药物(ADC)也得到应用批准。当前抗肿瘤药物的2024年国家癌症中心发布的2022年全国癌症统计数据显示，肺癌的发病人数和死亡人数均居恶性肿瘤首位，其中2022全国癌症新发病例为482.47万例，仅肺癌新发病例便达到106.06万例，严重危害人类的健康[1,2]。目前各种靶向药、免疫治疗药物、ADC药物的出现更新了肺癌的治疗模式[3],本文总结了2023年10月至2024年9月晚期NSCLC盲的Ⅲ期临床试验，旨在评估奥希替尼在根治性CRT后未出现疾病进展的EGFR突变Ⅲ期不可切除NSCLC患者的疗效和安全性[4]。该研究共纳入216例患者，并以2:1的比例随机分配接受奥希替尼或安慰剂治疗。结果显示，奥希替尼组和安慰剂组患者的中位无分别为39.1个月和5.6个月(HR=0.16,P<0.001)。在预先指定的人群一致的PFS获益。此外，奥希替尼在ORR(57%vs.33%)和中位DoR(36.9个月vs.6.5个月)方面的获益也优于安慰剂组。根治性放化疗后使用奥希替尼维持治疗，有望成为患者新的切除的Ⅲ期NSCLC患者，根治性放化疗后序贯免疫巩固治疗是当前的标准治疗模式。对于EGFR敏感突变的不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，免疫巩固治疗可能无法带来预期的获益，因此，感突变Ⅲ期NSCLC患者根治性放化疗后巩固治疗的疗效和安全性，结果显示：阿美替尼组的中位PFS达到30.4个月，对比安慰剂组的3.8个月延长了26.6个月(HR0.20),将疾病进展或死亡风险降低了80%,在敏感突变NSCLC一线选择：EGFR是非小细胞肺癌最常见驱动基因，我国肺癌患者EGFR突变率约为50%[6],高于欧美等地区。尽管针对选择，但是其总体有效率仍然只有不到80%,中位PFS只有1年半左右，依然有改善空间。在此背景下，有了联合治疗(联合化疗或者联合靶向治疗)的尝试，代表性研究是含铂双药化疗(FLAURA2研究)以及埃万妥单抗联合拉泽替尼(MARIPOSA研究),联合方案相较奥希替尼单药在PFS上获明显优势。奥希替尼联合化疗在脑转移患者具有明显优势(HR=0.47),而在ctDNA阴性、无合并TP53突变、无脑转移患者，无生存获益，奥希替尼单药依然适用。在一线治疗EGFR敏感突变要优于奥希替尼单药[7]。FLAURA2探索酪氨酸激酶抑制剂(Ep合化疗在EGFR突变晚期NSCLC的疗效[8],结果显示，奥希替尼联合化疗的PFS较奥希替尼单药组延长约9个月，mPFS为25.5个月vs.16.7个月(HR=0.62,P<0.0001),FLAURA2研究为EGFR敏感突变的晚期NSCLC的一线治疗树立了新标杆，特别是对于预后较差的特患者带来更大的生存获益。3.EGFR少见突变的治疗：EGFR19外显子缺失(del19)和L858R点突变约占全部突变的85%。此外，还有15%左右的EGFR少见突变，如G719X、L747X、S768I、L792X、T854I等，这些少见突变异质性高，发生率低，预后较差[9]。第3代TKI伏美替尼以160、240mg加量模式进行一线治疗尝试，结果显示，ORR分别为34.8%、63.6%,颅内有效率46.2%,3级治疗相关不良反丰富了EGFR非敏感突变的治疗路线。另外，CHRYSALIS-2研究了埃万妥单抗和拉泽替尼的组合方案用于治疗EGFR少见突变NSCLC[7],单抗+拉泽替尼联合方案具有良好的抗肿瘤活性，总体缓解率为51%(95%CI:41%~61%)。在亚组中，埃万妥单抗+拉泽替尼的PFS为19.5个月，显示出埃万妥单抗+拉泽替尼作为EGFR少见突变治疗的潜力。4.EGFR-TKI耐药后的治疗：EGFR突变患者在接受EGFR-TKI治疗耐和担忧。HARMONi-A研究证实：对于EGFR-TKI治疗失败的患者，PD-1/VEGF双抗伊沃西单抗联合化疗可改善患者PFS[10],采用了依沃西单抗+培美曲塞+卡铂(三药)vs.培美曲塞+卡铂(两药)的研究方案，结果显示：依沃西单抗联合化疗组和对照组的中位PFS分别为7.1个月和4.8个月，疾病进展或死亡风险降低54%(HR=0.46,P<0.001)。OS结果显示：试验组和对照组的中位OS分别为17.1个月vs.14.5个月，依沃西单抗联合化疗不良事件发生率与对照组相当，整体安全可控。2024年国家药品监督管理局(nationalmedicalproductsadministration,NMPA)批准：依沃西单抗联合EGFR-TKI治疗后进展的EGFR阳性的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者。5.EGFR20号外显子插入突变：EGFRex20ins突变作为肺癌罕临床长期存在治疗空白，患者预后较差，PFS与OS不及EGFR敏感突变的一半。既往各种治疗方法，ORR均未突破50%。我国自主创新药物舒沃替尼在WU-KONG-6临床试验显示：97例患者中59例患者肿瘤得 (P<0.0001),DCR为88%(95%CI:79%~93%),超过90%的观察到疗效，ORR超过50%[11]。舒沃替尼改变了EGFRex20ins突变晚期NSCLC“有靶无药”的局面，成为《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南(2024)》针对经治EGFRex20ins突变晚期NSCLC二线及后线治疗中一级推荐方案。另外，FURTHER研究评估了伏美替尼EGFR-TKI治疗且伴有EGFR20号外显子插入突变的疗效[12]。截至2024年6月20日，在240mg组和160mg组中，ORR分别为81.8%和47.8%;脑转移患者的ORR为46.2%,在安全性方面，也未观察到因TRAE而停止治疗的情况，总体耐受良好。6.ALK融合：ALK融合阳性在NSCLC患者中的发生率为3%~7%,是NSCLC的重要治疗靶点。2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会公布了Ⅲ期CROWN研究中劳拉替尼对比克唑替尼5年随访结果[13]:在中位随访时间至60.2个月时，劳拉替尼5年PFS率为60%,克唑替尼组的5年PFS率为8%。第三代ALK抑制剂劳拉替尼让晚期ALK融合型NSCLC患者跨越5年生存门槛。而且与克唑替尼相比，使用劳拉替尼的患者疾病进展或死亡风险降低81%,脑转移进展风险降低94%,显示出劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的有效性。7.RET融合：在2024年WCLC大会上，报道了普拉替尼和塞普替尼用于RET融合阳性晚期NSCLC患者的真实世界研究，旨在探索这两种RET抑制剂用于RET融合阳性晚期NSCLC患者在真实世界中的有效性，结果显示，普拉替尼的2年PFS率高达73.6%(95%CI:56.1%~96.6%),而塞普替尼的2年PFS率为53.3%(95%CI:29.8%~95.4%),HR=1.12(95%CI:0.27~2.91),该结果为RET抑制剂在临床实践中的用药选择提供了参考依据。LIBRETTO-431探索(Rearrangedduringtra安全性[14]。研究达到主要终点，中期分析显示，在使用帕博利珠单抗人群中，塞普替尼组和对照组的中位PFS分别为24.8个月和11.2个月 NCCN、CSCO等指南均推荐塞普替尼用于晚期NS2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布了埃万妥单抗联合拉泽替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的研究结果[15]:联合用药组中位无进展生存期近2年时间，显著长于奥希替尼组，分别为23.7个月和16.6个月，拉泽替尼单药治疗组为18.5个月[7]。2024年3月1日，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,EGFRex20ins的NSCLC的一线治疗。另外，奥希替尼联合赛沃替尼一线治疗EGFR突变且携带MET过表达及MET扩增的晚期非小细胞肺癌患者，对比对照组奥希替尼单药，主终点ORR有显著提升(90.5%比60.9%),中位DOR分别为18.6及8.4个月，中位PFS分别为19.6、9.3个月，奥希替尼联合赛沃替尼显示出具有临床意义的ORR改善和可管理的安全特征。该方案有可能为这类患者提供一种新的一线治疗选择。arcomaviraloncogenehomolog,KRAS)基因作为重要的癌基因，自发现以来已被研究了40年。然而，由于KRAS蛋白独特的空间结构和生的治疗方案同驱动基因阴性患者[16]。因KRAS突变存在显著异质性，分有限[17]。KRAS最常见的突变亚型为KRASG12C,我国研发出G12C共价不可逆抑制剂氟泽雷塞(IBI315),为KRASG12C突变晚期患者带来了新的治疗选择。Ⅱ期临床研究显示[18]:在116例经组织学确认为KRASG12C突变的患者，氟泽雷塞ORR为49.1%(95%CI:9.7个月(95%CI:5.6%~11.0%)。2024年8月，KRASG12C抑制剂氟泽雷塞获国家药品监督管理局(NMPA)批准，一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期NSCLC成人患者。抗LAG-3类药物[19]、双特异性药物，在临床研究中展现潜力，新策略也在探索中。1.晚期NSCLC一线免疫治疗：在晚期NSCLC免疫治疗领域，免疫单药/联合方案为驱动基因阴性患者一线治疗带来了希望。HARMONi-2评估依沃西单抗注射液(PD-1/VEGF双抗)单药对比帕博利珠单抗在一线治疗PD-L1阳性的晚期NSCLC患者，结果显示：依沃西单抗组患者对比帕博利珠单抗组的中位无进展生存期延长了5.3个月，无进展生存期有统计学意义(HR=0.51)。此外，依沃西单抗缓解率也优于帕博利珠单抗组(50.0%vs.38.5%)[20]。在传统抗血管内皮生长因子(vascularendo(LY3537982)联合帕博利珠单抗在治疗KRAS-G12C突变的非小细胞肺癌患者方面，取得了良好结果。使用该方案作为缓解率77%,无进展生存率为72.8%。针对EGFR-TKI耐药的EGFR突变非鳞状NSCLC患者，依沃西单抗联合化疗方案能够改善患者的无进展生存期，客观缓解率也有明显提高。2.为晚期NSCLC患者带来生存获益，但也会出现耐药[21]。免疫耐药后下一步治疗方案成为当前的主要问题。Ⅲ期研究EVOKE-01探索了TROP2ADC药物戈沙妥珠单抗用于既往免疫治疗进展的NSCLC患者的疗效[22]。遗憾的是，相较于多西他赛组，戈沙妥珠单抗组患者总生存关于Dato-DXd的TROPION-LUNG01研比，聚焦于NSCLC的二线治疗。TROPION-Lung01研究与EVOKE-1研究的试验设计上类似，入组条件都是需经过2024WCLC大会上公布了TROPION-Lung01的Ⅲ期研究OS获益结果，在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位mOS为12.9个月vs.11.8个月，同样未能达到统计学显著差异[23]。但MORPHEUS-Lung研究证明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的方案用于免疫耐药的晚期NSCLC患者相比多西他赛可带来疗效上的提升，中位PFS分别为6.9个月和4.5个月，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗或可成为免疫耐药后的潜在治疗方案。免疫耐药后，除了免疫联合抗血管生成药物，还有很多新药包括ADC药物待探索。3.EGFR-TKI耐药后的免疫方案选Orient-31、ATTLAS、CheckMate-722和KEYNOTE-789的4项临床研究对比发现[20],化疗联合免疫相较于单纯化疗，可以降低疾病进展风险(HR=0.77)和死亡风险(HR=0.86);化免联合贝伐珠单抗相较于单纯化疗，可以降低疾病进展风险(HR=0.54),但不能降低疾病死亡风险(HR=0.98),并得到结论：针对EGFR-TKI耐药的NSCLC患抗有助于改善患者的无复发生存时间。亚组分变人群、无EGFRT790M突变人群、既往仅接受过一线治疗的人群可能是免疫联合治疗方案的最佳获益人群。另外何健行等通过涵盖17项单臂试验和15项随机对照试验共2886名患者进行多模式荟萃分析：评估了ICI在EGFR突变晚期NSCLC患者EGFR-TKI靶向治疗耐药后的疗效总体ORR为29.0%(95%CI:21.3~36.7,I²=94%),DCR为77.7% (95%CI:69.9~85.4,I²=93%)。其中，免疫+抗血管+化为60.6%(95%CI:51.0~70.2,I²=76%)、DCR为94.6%(95%CI:89.4~99.7,I²=78%)最为理想，其次是免疫+化疗，ORR为35.8%(95%CI:28.1~43.4,I²=69%),DCR为82.8%(95%CI:80.1~85.5,I²=16%)。针对EGFR突变NSCLC一线靶向治疗耐药人进一步延长无进展生存期，相应增加的毒性虽可接7.1个月vs.4.8个月(HR=0.46),具有显著改善[10],目前已经在经治疗的IV期或复发性NSCLC成年患者，联合治疗组接受每3周360mg的纳武利尤单抗、每6周1mg/kg的伊匹木单抗和每3周2个周期的化疗(361例),单独化疗组接受每3周4个周期的化疗 (358例)。2024年ASCO公布CheckMate9LA双免联合化疗5年随访结果[25]:与单独化疗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗及两周期化疗作为转移性NSCLC患者的一线治疗具有持久的长期生存优势。在至少57.3个月的随访期内，双免疫联合疗法方案持续改善了OS,接受双免疫与两周期化疗的患者中5年存活比例18%,而接受单独化疗仅11%(HR=0.73,95%CI:0.62~0.85)。与单纯化疗相比，无论PD-L1表达或组织学如何，在转移性NSCLC患者中一线使用双免疫疗法纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合化疗总OS有获益。抗体偶联药物(antibody-drugconjugates,ADC)由单克隆抗体与小分子细胞毒素药物偶联而成[26],通过单克隆抗体的靶向作用特异性地NSCLC和SCLC中具有不同表达特征[28]。1.HER2靶点：HER2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,人类表皮生长因子受体2)是一个跨膜酪氨酸激酶受体，属于表皮生长因子受体(EGFR)家族[29]。它的基因位于17号染色体上，HER2主要通过促进细胞增殖、的ADC药物，由人源化抗HER2抗体、酶促可裂解的肽接头和拓扑异构酶I抑制剂组成[30]。2024年WCLC公布DESTINY-Lung02研究结果[31]:其探索德曲妥珠单抗(TrastuzumabDeruxtecan,T-DXd,DS-8201)的最佳剂量。在5.4mg/kg组(102例)和6.4mg/kg组 (50例)中，ORR分别为49.0%和56.0%;两组中位PFS分别为9.9个月和15.4个月。两剂量组均表现出可耐受与可控的安全性。研究结果支持T-DXd在经过治疗后HER2突变NSCLC患者中有良好的获益风险比。2024年1月德曲妥珠单抗(DS-8201a)得到应用批准：治疗肿瘤存在激活HER2突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除或作为HER2突变NSCLC患者后线治疗是针对肿瘤相关钙蛋白抗原2(trophoblastcellsurfaceantigen2,TROP2)靶点的新型ADC药物，在Ⅲ期