药理学1-2014 学习资料

药理学Pharmacology药理学

主讲：李华第一章

药理学总论－绪言一、药理学的性质与任务（一）基本概念药物（drug）：毒物：是指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，可用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质。是指在较小剂量即对机体产生毒害作用，损害人体健康的化学物质。天然药物：动物、植物、矿物。人工合成生物制品：干扰素、白介素。

药理学（pharmacology）是研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的学科。研究内容：药物机体药效学phamacodynamics药动学phamacokineticspharmacology医学药学基础医学临床医学（二）学科任务阐明药物的作用及作用机制；研究开发新药，发现药物新用途；为其他生命科学的研究和探索提供重要的科学依据和研究方法。发展中医药,为中医药现代化提供先进的研究方法（三）药理学的实验方法实验药理学方法实验治疗学方法临床药理学方法（四）药理学的学习方法联系基础医学理论掌握药物共性与个性注意药物的两重性重视药理实验二、药物与药理学的发展简史（自学）药理学发展简史古代

生活经验中国纪元前：《神农本草经》

梁代（陶弘景）：《本草经集注》

唐代（苏敬）：《新修本草》

明代（李时珍）：《本草纲目》国外

纪元前

※医神：阿伊斯古拉普斯(Aesculapius)※西方医学之父：希波克拉底(Hippocrates)

（460-337BC）

§医学从迷信发展到对病程作系统的观察

§«希波克拉底格言录»摘录“人生矩促，技艺长存”；“机遇诚难得，试验有风险，决断更可贵”；“暴食伤身”药圣李时珍大黄（导泻）麻黄（平喘）饮酒止痛川楝子，楝实（驱虫）柳树皮（退热）药圣李时珍本草纲目耗时30余年190多万字，52卷药物1892种（1000余种为植物药，其他为矿物及其他药，由李时珍增入的药物374种）医方11096个绘图1160帧翻译成多国文字（节译本/全译本）考证了古代本草学中的若干错误，综合了大量的科学资料，对药物进行了相对科学的分类，特别是对动物药的科学分类，具备了生物学进化思想16世纪英国W.Harvey(1578-1657)发现血液循环意大利F.Fontana(1720-1805)天然药物都含有活性成分德国药师Serturner(1783-1841)从阿片中提纯吗啡结晶德国P.Ehrich(1854-1915)筛选出新砷凡纳明德国R.Buchhem(1820-1879)建立第一个药理学实验室，第一本教科书，第一部杂志，成为第一位药理教授R.Buchhem(1820-1879)新药开发的黄金时代

20世纪30年代～50年代研制开发的药物类别：磺胺类药物/抗生素/合成抗疟药/抗组胺药/镇痛药/抗高血压药/抗精神失常药/抗癌药/激素类药物/维生素类药等当代药理学的发展单一学科→综合学科/宏观研究→微观研究药理学的分支学科时间药理学基础药理学遗传药理学临床药理学……分子药理学免疫药理学生化药理学药理学三、新药开发与研究

（自学）新药：

是指未曾在中国境内上市销售的药品。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证亦属新药范围。

新药研究过程：临床前研究临床研究上市后药物监测分期内容受试者例数与要求Ⅰ

初步的临床药理学及人体安全性评价试验健康志愿者20~30Ⅱ

随机盲法对照试验病人≥100Ⅲ

扩大的多中心临床试验病人≥300例Ⅳ

新药上市后监测病人>2000我国新药临床研究的内容和要求震惊世界的化学药物中毒“反应停(thalidomide)事件”

第二章

药物代谢动力学

pharmacokinetics

研究内容药物的体内过程药物在体内的量变规律吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)作用部位“受体”结合游离体循环

游离型药结合型药代谢物吸收排泄代谢组织库结合游离结合图2-1药物的体内过程及作用部位药物浓度变化的关系第一节

药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式药物通过细胞膜的方式简单扩散载体转运主动转运易化扩散（一）滤过

药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，是一种被动转运方式。大多数细胞水性通道小转运药物要求：分子量小水溶性物质（二）简单扩散(Simplediffusion）

脂溶性物质直接溶于膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜特点：

转运速度与脂溶性成正比顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度(pKa)有关酸性药

(Acidicdrug):HA

H++A

碱性药

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)离子障（iontrapping）

分子型极性低，亲脂，易通过膜；离子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A-

][HA]pKa=pH-log

[A-

][HA][A-

][HA]10pH-pKa=酸性药：碱性药：pH和pKa决定药物分子解离多少pKa-pH

A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸钠(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102总量100001总量101某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？?问题（三）载体转运

1.概念：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或内源性生理物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的药物或内源性物质释出，这种转运方式称为载体转运。

2.特点：选择性、饱和性竞争性、竞争性抑制3.转运方式：

（1）主动转运特点：耗能、可逆电化学差转运转运物质：代谢产物、神经递质等

（2）易化扩散特点：不耗能、顺电化学差转运如：葡萄糖1.胞饮2.胞吐（四）膜动转运二、影响药物通透细胞膜的因素药物跨膜转运速度符合Fick定律通透量（分子数/min）

=（C1-C2）×面积×通透系数厚度解离度、pH值血流量细胞转运蛋白的量和功能第二节

药物的体内过程

一、吸收（absorption）药物自用药部位进入血液循环的过程。（一）口服给药吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠胃肠道各部位吸收面积口腔0.5~l.0(m2

)直肠0.02胃0.1~0.2小肠100大肠0.04~0.07影响口服吸收的因素●药物颗粒大小●胃肠道pH●内容物（饭前、饭后）●蠕动度●理化作用（如四环素与金属离子）首关消除

(firstpasselimination)

代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物概念：和生物利用度（F）的关系舌下、直肠给药和首关消除的关系除肝脏外，肠壁细胞、肺脏也是首关消除器官。（二）吸入给药肺泡表面积100~200m2血流量大（肺毛细血管面积80m2

）气态麻醉药治疗性气体易气化药物：沙丁胺醇色甘酸钠（粉末）（三）局部用药皮肤：硝酸甘油软膏眼鼻咽喉阴道直肠（四）舌下给药硝酸甘油（五）注射给药静脉注射：作用快、危险肌内注射：吸收快皮下注射：吸收较慢、易致疼痛动脉注射、鞘内注射

二、分布

（distribution）药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。Freedrug

BoundDrugMetabolitesReceptorFree

boundTissueFree

boundExcretionBlood主要影响因素（一）血浆蛋白结合率D＋PDP白蛋白--------------弱酸性药物

1-酸性糖蛋白----弱碱性药物脂蛋白--------------脂溶性强的药物影响结合的因素：与D、PT和KD有关[DP][PT]KD+[D][D]特点结合是可逆的结合型药物的药理活性暂时消失结合特异性低，结合点有限存在竞争性置换：如华法林和保泰松合用磺胺异噁唑置换胆红素----新生儿致死性核黄疸症

若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：

结合游离单用99%1%98%2%96%4%合用（二）器官血流量再分布：硫喷妥钠（三）组织细胞结合药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，使这些组织中的浓度高于血浆游离药物浓度，使药物的分布具有一定的选择性。碘－－甲状腺钙－－骨骼氯喹－－肝内四环素与钙形成络合物－小儿生长受抑制、牙齿变黄、畸形（四）体液PH值和药物的解离度细胞内液PH：7.0细胞外液PH：7.4巴比妥类药物中毒的解救----口服碳酸氢钠（五）体内屏障血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管壁和N胶质细胞构成

胎盘屏障

（placentalbarrier）：凡脂溶性高者，易通过胎盘进入胎儿全麻药、催眠药、吗啡脂溶性高，易抑制胎儿有致畸作用的药物，孕妇应注意血眼屏障（blood-eyebarrier）：眼内药浓度低于血液，多以局部用药。

三、代谢

（metabolism）

药物作为外源性物质在体内经酶或其他作用使药物的化学结构发生改变，这一过程称为代谢或生物转化。大多数药物代谢后作用降低或消失对乙酰氨基酚（＞治疗量）代谢后---肝毒性增强安定代谢产物仍具有药理活性环磷酰胺（

CTX）代谢后才具有药理活性（一）药物代谢意义（二）药物代谢部位肝脏－最主要胃肠道肺皮肤肾PhaseI药物结合药物无活性

活性

或

药物亲脂

亲水

排泄氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII结合结合内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药物或I期反应代谢物结合（三）代谢步骤和方式（四）药物代谢酶1.细胞色素P450单氧化酶系CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D62.含黄素单加氧酶系3.环氧化物水解酶系4.结合酶系5.脱氢酶系（五）药物代谢酶的诱导与抑制肝药酶诱导剂：能使肝药酶活性增强或合成增多的药物，如苯妥英钠、利福平等。肝药酶抑制剂：能使肝药酶活性减弱或合成减少的药物，如异烟肼、西咪替丁等。自身诱导有些药物本身就是他们所诱导的药物代谢酶的底物，因此在反复应用后，药物代谢酶的活性增高，其自身代谢也加快，此作用称为自身诱导，是这些药物产生耐受性的一个原因。如：苯巴比妥、格鲁米特、甲丙氨酯、苯妥英、保泰松等。诱导剂酶药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排出体外的过程。

四、排泄（excretion）（一）肾脏排泄FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min药物经肾脏排泄的方式1.肾小球滤过

游离型药物及其代谢产物均可滤过。滤过速度取决于药物分子量和血浆内药物浓度。2.肾小管分泌

除了特异性转运机制分泌G、aa外，肾小管细胞具有两种非特异性转运机制分别分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）例：丙磺舒+青霉素3.肾小管重吸收

在远曲小管，由于浓缩作用，药物在小管腔尿和血浆间形成较大的浓度差，使药物（未解离）由肾小管内向肾小管上皮细胞和血管内扩散。肾功能受损时，以肾脏排泄作为主要消除途径的药物消除速度减慢，给药量应相应减少。（二）消化道排泄药物可通过胃肠道壁脂质膜自血浆内排入胃肠腔内，P-糖蛋白也可直接将药物及其代谢产物直接从血液内分泌排入肠道。如：大量应用吗啡中毒后应洗胃。肠肝循环（enterohepaticcycle）

经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。强心苷中毒后，口服考来烯胺解救。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct肝肠循环（三）其他途径的排泄汗液唾液泪液乳汁：吗啡、阿托品头发皮肤肺第三节

房室模型（自学）一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分第四节

药物消除动力学

一、一级消除动力学first-ordereliminationkinetics

指体内药物在单位时间内消除的药物百分率不变，即单位时间内消除的药物量与血浆药物浓度成正比。特点：半衰期恒定大多数药物的消除方式

二、零级消除动力学zero-ordereliminationkinetics

指药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药物浓度高低，单位时间内消除的药量不变。特点：半衰期不恒定，和药物初始浓度成正比消除速度和血药浓度无关血药浓度下降至最大消除能力以下时，可按一级动力学消除。

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

一级消除动力学

(First

ordereliminationkinetics

)n=1dC/dt=-kCCt=C0e-Ket取自然对数：lnCt=lnC0-Ket换算成常用对数：logCt=logC0-Ke×t/2.303t=logC0/Ct×2.303/KedC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级

体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化

零级消除动力学

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=k

Ct=-k0t+C0dC/dt=-kCnk：消除速率常数(Rateconstantforelimination)血浆药物浓度时间零级一级零级一级Ct=C0e-ketCt=-k0t+C0消除5单位/h2.5单位/h1.25单位/h消除2.5单位/h2.5单位/h2.5单位/h三、混合消除动力学

某些药物在低浓度(低剂量)时按一级动力学消除,当达到一定高浓度(高剂量)时,消除能力饱和,单位时间内消除药量不变，按零级动力学消除。如苯妥英钠、乙醇、水杨酸等。混合消除动力学

dC-Vmax*Cdtkm+CVmax：最大消除速率km：米-曼常数第五节

体内药物的药量-时间关系一、一次给药的药-时曲线下面积时间血浆药物浓度(mg/L)口服静脉注射分布消除吸收hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰浓度（Cmax）一次给药后的最高浓度此时吸收和消除达平衡曲线下面积（AUC）单位：ng

h/ml反映药物体内总量达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间二、多次给药Constantrepeatedadministrationofdrugs

稳态血药浓度(Steady-stateconcentration)

多次给药旨在稳态血药浓度达有效浓度范围:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life稳态浓度（Css）：体内药量随着不断给药而逐步增多，直到进入和从体内消除的药量相等时，体内药物总量不再增加，此时的血浆药物浓度称为稳态浓度。药物达到Css的时间仅决定于药物的消除半衰期。第六节

药动学重要参数一、消除半衰期

（halflife，t1/2）

t1/2：血浆药物浓度下降一半所需时间零级消除动力学:t1/2=0.5

C0/k一级消除动力学:t=logC0/Ct×2.303/Ket1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303时间（h）时间（h）血浆药物浓度血浆药物浓度单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变意义：可确定给药间隔时间预计到达稳态浓度和停药后药物消除的时间反映机体的肝肾功能一级动力学消除与累积量半衰期

体内残留被消除反复用药个数

药量(%)

药量(%)累积量（%）1

50

50

502

25

75

753

12.5

87.5

87.54

6.25

93.5

93.55

3.12

96.88

96.886

1.56

98.44

98.447

0.78

99.22

99.22药物的体内蓄积和血浆半衰期的关系二、清除率（clearance，CL）

源于生理学肌酐清除率的概念，机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。

单位：L/h或ml/minCL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它计算公式：CL=A/AUC0→

三、表观分布容积（apparentvolumeofdistribution

Vd）当血浆和组织内药物分布达到平衡后，体内药物按此时血浆药物浓度在体内分布所需体液容积。

Vd＝A／C0设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。是给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数

DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛尔（Propranolol）250氨茶碱（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血浆3L细胞间液12L细胞内液27L体液总量、组成和药物Vd的关系AcidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs碱性药物因在组织内蓄积而致高Vd值部分常用药物的Vd总体液：42L推测药物在体内的分布范围Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织

计算用药剂量：Vd=A/C0Vd的临床应用意义四、生物利用度bioavailability：经血管外给药途径给药后吸收进入全身血循环内药物的相对量和速度。F＝A/D×100％1.吸收相对量F绝对＝AUC血管外给药/AUC静脉给药×100％F相对＝AUC受试试剂/AUC标准试剂×100％2.吸收速度：比较Tmax同一受试人群口服0