肾脏病的免疫修复治疗课件

肾脏病的免疫治疗

1、什么是肾脏病？主讲内容

肾脏病是指肾脏内固有细胞与组织受到损害而引起的一系列肾脏病变。

2、引起肾脏病变的原因是什么？

主讲内容由于绝大多数（95%以上）肾脏疾病

都是人体的免疫功能异常引起的。为此，

肾脏病变的原因就是人体的免疫功能紊乱

或免疫功能异常导致的。

3、人体在不发生病变时

是什么样子的?

主讲内容

我们在说清楚这个问题之前，需要先搞清楚什么是免疫？什么是免疫力？什么是免疫功能？什么是正常的免疫系统？

免疫：免疫就是免除人体疾病。免疫力：免疫力就是一个人的人体确保自己不得病的能力。免疫功能：免疫功能就是人体的免疫力在确保人体不发病的过程中发挥了哪些作用。

正常的免疫系统：就是人体的免疫功能在确保人体处于正常状态或健康状态中的全部网络。

4、人体正常的免疫系统是怎样发挥作用的？

主讲内容正常的免疫系统是人类作为生物体而特有的，或者被理解为与生俱来的。所以叫做固有（非特异性）免疫系统。

每一个人都有一个强大的免疫功能系统，由于它的存在而确保了人体不得病。另外，人体为了确保这个免疫系统的安全，还建立了一套备用系统，这个备用系统包括两个部分：旁路途经的补体激活系统和适应性免疫（特异性免疫）系统。这样，人体的免疫系统，就具备了我们常说的“固有免疫系统”和“备用系统”两部分。

我们需要明确的是：固有免疫系统的能力是很强大的，是它的强大才确保了人体的健康状态。而且，只有在固有免疫系统出现问题时，才会启动备用系统。否则，备用系统是不发挥作用的。下面，我们就来看一下固有免疫系统和备用系统是怎样发挥作用的。

4.1

人体固有免疫系统的构成情况

主讲内容人体固有免疫系统功能发挥作用是依靠人体内大量的免疫细胞发挥作用的。这些细胞分为两大类：一类叫做吞噬细胞，一类叫做杀伤细胞。作为吞噬细胞类的细胞，其发挥作用的方式，就是将存在于人体血液和组织内的致病性异常物质吞入吞噬细胞内消化掉。而作为杀伤细胞，传统的资料上都认为它只杀伤被病毒感染以后的细胞和某些肿瘤细胞。实际上，正确的作用则是将吞噬细胞吞噬不下去的较大异物进行裂解或破碎，使较大的异物变成碎片或较小颗粒，以便于吞噬细胞吞噬。这样的配合过程，就使存在于人体血液和细胞内的人体异物得以清除。从而确保人体血液和组织内的清洁。清洁的人体一定是健康的。人体固有免疫系统的构成情况4.2各类吞噬和杀伤细胞及其关系

4.2.1吞噬细胞

吞噬细胞按细胞内的核形，可以分为单核细胞和多核细胞两类。两类细胞的分工也是不同的：①单核吞噬细胞按分工不同又分为单核细胞和巨噬细胞。所以我们平常都记录为单核/巨噬细胞。我们应该记住它们的相同点和不同点。它们的相同点表现为三个方面：一是都来自于骨髓，即：在骨髓中发育成熟。二是都属于单核。三是都具有吞噬生物异物的作用。

它们的不同点也表现为两个方面：一是单核细胞的外形是圆形的，巨噬细胞的外形是凹凸不平的。二是单核细胞只在血液当中游走，并且只吞噬血液中的生物异物。而巨噬细胞则存在于人体的各种组织中（包括淋巴器内也有）。而且在不同组织中又叫作不同巨噬细胞，并发挥不同的巨噬功能。例如，在肝脏中叫作枯否细胞；在脑组织中叫作小神经胶质细胞；在肺脏、脾脏、胰腺中也各叫作不同的细胞。但是，到今天我还没有查到在肾脏中叫什么细胞。但是，我通过学习认为：巨噬细胞在肾脏中应该有。②多核吞噬细胞因为细胞内的核是多核，且又含有很多颗粒，所以又称为多核粒细胞。根据分工不同又分为三个类型：一是专门吞噬酸性染料和抗寄生虫感染和参与适应性免疫应答的噬酸性粒细胞；

二是专门吞噬碱性染料和参与适应性免疫应答的过敏反应的噬碱性粒细胞；三是专门吞噬细菌和其他病原微生物，在杀菌方面非常有效的中性粒细胞。这三类多形核多颗粒的吞噬细胞的共同点是：都是来源于骨髓的细胞，都参与了固有免疫的防御功能。三者的不同点是：各司其职，粒细胞参与了杀菌、抗炎症；嗜碱性粒细胞参与了过敏反应；嗜酸性粒细胞参与了抗寄生虫与抗炎症中的适应性应答。

上述两类细胞相互配合，就构成了一个宏大的吞噬细胞系统，共同维持着人体血液、组织、淋巴系统的清洁和人体健康。4.2.2杀伤细胞及其功能

人体固有免疫系统内的杀伤细胞，作为吞噬细胞系统的合作伙伴，也是一个宏大的辅助系统。这些杀伤细胞不仅存在于血液系统中，也同时存在于组织系统中。它的专职作用就是专职识别和杀伤人体内被病毒感染过的细胞和各种肿瘤细胞。以及较大型异体细胞及异物，然后供吞噬细胞吞噬和清除。这样，它就和吞噬细胞密切配合，共同维护人体内环境的清洁和健康。

4.3其他固有免疫系统细胞：

①巨核细胞（图3）：巨核细胞是在骨髓中发育和成熟的专职分泌血小板的细胞。图3

巨核细胞的作用就是为人体血液中提供大量的血小板，以形成人体的凝血机制。但有一个问题还不清楚，就是当巨核细胞分泌完血小板后，是否变成了巨噬细胞？或是马上凋亡了，还没搞清楚。

②肥大细胞（图4）。这个细胞很特殊，我们也应该引起注意，这种细胞是来源于血液中的噬碱性细胞，和噬碱性粒细胞起的作用是一样的。图4一是和噬碱性粒细胞在适应性免疫中的过敏反应是一样的；二是这种细胞是个大胖子，鼓鼓圆圆的，也在组织中存在，但是，外形和巨噬、巨核细胞都不同，表面很平滑；三是这类细胞只与粘膜和结缔组织结合，只存在于这种纤维组织中；四是只和过敏有关，能引起过敏反应。从以上特性上分析，我一直认为这种细胞和我们的肾脏组织是极其相关的，说不定，我们的肾脏清洁、健康、损害都和它有关。③抗原提呈细胞（图5）。抗原提呈细胞是发育和成熟于骨髓系统，成熟后进入淋巴系统和组织系统内的一类专职于提供信息的细胞。图5抗原提呈细胞系统中的树突状细胞它的特点是外形张扬（树突状或并指状），但杀伤能力弱，信息传递能力强。我们可以理解其为信息情报系统。它的专项工作就是用信息刺激来激活T淋巴细胞和B淋巴细胞。④淋巴器官中的T细胞和B细胞，这两种细胞都是在淋巴系统中发挥作用的细胞，所以都属于淋巴系统内的功能细胞。也称为淋巴细胞。区别是这两种细胞的发育和来源渠道不同，所以就有了不同的命名。由于T细胞是在胸腺中发育成熟的，成熟后才进入循环中，所以被称为T细胞或T淋巴细胞。由于B细胞是在骨髓中发育成熟的，成熟后才进入淋巴器官和组织中，所以就称其为B细胞或B淋巴细胞。

这两种细胞的特点是：在固有免疫系统正常时，它们俩都处于休闲状态。只有固有免疫系统异常后，人体内的抗原提呈细胞，才将人体内的生物异物相关信息传递给这两种细胞，这两种细胞被信息刺激后才开始发挥细胞介导的免疫应答作用。

5、固有免疫系统异常后是怎样启动备用系统的？主讲内容

我们分析了上述各类细胞的不同作用，就明白了一个道理。人体的固有免疫系统是一个体系完整、配合默契的人体防病系统。这个系统的完整运行，就可以确保人体处于健康状态。

我们平常说的人体发病，其实就是下面两种情况导致的:

一是外来侵害物质的量大于了人体固有免疫系统的清除能力。二是虽然外来异物没有增加，但人体固有免疫系统的清除能力出现了异常下降，导致人体异物清除不力。不论这两种情况中的哪种情况出现，都会导致人体固有免疫系统因不适应而出现人体疾病。那么，人体的固有免疫系统不正常后，人体会怎么办呢？很有意思，人体的科学性，就在于人体的固有免疫系统异常后，人体马上就启动备用系统来对抗疾病。

一是迅速启动处于固有免疫系统备用的补充体系来进行协同作战。这条途径由于经常处于静止状态，只有在固有免疫系统失常时才会被活化。所以，我们就认为这个体系是处于非主流的防御体系。为此，我们才称其为补体激活的旁路途径。

但是，这个系统一旦被激活，也具有很强的免疫功能，对固有免疫系统也有很强的协同作用（见图6激活补体C3系统的旁路途径）。图6：激活补体C3系统的旁路途径

二是迅速启动抗原提呈细胞活化系统。抗原提呈细胞是一群具有高效刺激能力的细胞。它能通过一些特异的办法去刺激和活化适应性免疫系统。这个系统的启动也是在固有免疫系统失常后人体的本能反应。作用方式就是给适应性免疫系统提供异常细胞的相关信息。启动和刺激适应性免疫系统内的T细胞和B细胞活化。图7（抗原提成细胞活化的APC工作过程图）图7（抗原提成细胞活化的APC工作过程图）

实际上，上述两个系统的激活方式也很简单，就是固有免疫系统当发现自己的能力不行时（也就是人体免疫力下降时）：一是会释放一系列免疫刺激因子，去分别刺激人体内的补体C3，使C3活化，开始发挥补体的免疫功能。二是刺激抗原提呈细胞活化，从而给适应性免疫系统提供异常细胞的抗原，以供适用性免疫系统进行识别。上述这两个被刺激活化的过程我们就称作免疫应答。免疫应答启动后，整个备用系统就进入了免疫反应过程。三是上述两套备用系统被活化后，就又组成了一个强大的抵御疾病的系统。它们通过协同作战，一起协助固有免疫系统共同抵御疾病的发生。

当这两套系统共同作用一段时间后，人体内的生物异物就被清理完毕，人体也就又开始恢复健康。这就是我们经常看到的人体从疾病状态又恢复到健康状况的现象。这种人体由疾病状态能够恢复到健康状态的能力，就是人体的自愈能力，这也是人体的本能。当人体由疾病状态又恢复到健康状态的时候，固有免疫系统的备用系统就又恢复了休息，固有免疫系统也就又恢复了独自工作的能力。这种人体的恢复能力我们就称为人体的免疫限制能力。正是由于人体的这种免疫限制能力的存在和正常作用，才会使人经常能够在疾病中脱离出来。

6、人体是怎样发生免疫性疾病的呢？主讲内容按照上述固有免疫系统和备用免疫系统的作用机制来分析，人体是应该不得病的。那么人体为什么还会发生免疫性疾病呢？下面，我们就来分析一下免疫性疾病的发病原因。

首先我们需要明确两个人体免疫系统正常的前提条件：一是如果固有免疫系统不失调，人体就不会启动备用系统。二是如果备用系统不失调，那么人体的备用应答系统的应急反应就会在完成应急反应任务后停止反应。明确了上述两个前提条件后，我们就反过来证明了免疫性疾病的发病原因：一是固有免疫系统失调后，连续发布激活备用系统的信息，使备用系统无休止工作，从而使免疫反应过度发生。二是以适应性免疫系统领军的免疫备用系统失调后，同样失去了自我限制能力，出现了一种无休止的过度工作行为。

三是固有免疫系统和应急备用系统谁都不停下来，而且反复为对方提供过度的免疫反应信息和条件，导致人体出现了无休止的免疫炎症反应。

这种无休止的免疫炎症反应不仅使应该清除出人体之外的人体异物无法得到清除。还同时导致了人体正常细胞和组织因过度的免疫炎症反应而出现损伤、损害和损坏。这种过度的免疫炎症反应，我们就称其为超敏反应。这种超敏反应，出现在其他器官和组织中，就是其他类的免疫性疾病，出现在肾脏器官中，就是肾脏的免疫性疾病。其表现就是各类肾脏急性炎症后的慢性炎症，没有急性炎症反应的慢性炎症和慢性炎症过程中合并急性炎症反应等等。7、超敏反应对肾脏的损害

主讲内容7.1肾脏免疫性疾病的发病机制体液免疫介导主要以IgA介导的体液免疫细胞免疫介导(Ⅳ型超敏反应)

补体直接介导肾脏病主要以IgG或IgM和C3介导的体液免疫（Ⅱ型超敏反应）主要以IgE介导（Ⅰ型超敏反应

）各种免疫球蛋白参与的体液免疫（满堂亮）（Ⅲ型超敏反应为主）固有免疫系统参与了免疫发病机制主要以IgG和C3介导的体液免疫主要以IgM和C3介导的体液免疫

7.2体液免疫的损伤机理

体液免疫介导的肾脏损伤，其病理类型和固有细胞受损程度，是由沉积的抗体、免疫复合物的种类、数量以及沉积的部位所决定。

7.2.1免疫复合物在肾脏内有特定的定位

。肾小球基底膜(GBM)GBM外侧的上皮细胞下GBM内侧的内皮细胞下肾小球系膜区沉积部位（1）内皮下免疫复合物补体C5a中性粒细胞浸润发生急性渗出性炎症反应伴严重的细胞增生和肾小球滤过率下降活化产生中性粒细胞、单核细胞和血小板的趋化因子

如：急性链球菌感染后肾炎

趋化作用、粘附免疫复合物（2）系膜区二、沉积在系膜区免疫复合物补体C5a中性粒细胞浸润IL-6、IL-8、TNF-α、血小板活化因子等

活化产生中性粒细胞、单核细胞和血小板的趋化因子

趋化作用、粘附肾小球系膜细胞分泌损伤激活肾小球系膜细胞增生表型转化细胞外基质堆积分泌如：IgA肾病

免疫复合物（3）基底膜三、上皮下和基底膜内免疫复合物补体IL-6、IL-8、TNF-α、蛋白酶活化肾小球上皮细胞分泌足突广泛融合C5b-9损伤活化分泌基底膜通透性增加蛋白尿（4）上皮下的损伤图和原理7.2.2不同的抗体会介导出不同的免疫炎症反应①IgE介导的免疫反应（1）机理：由于Th2细胞与变应原接触后分泌IL-4,IL-6，IL-10,它们促进B细胞产生IgE，IgE和肥大细胞,嗜碱性细胞结合，变应原再次出现时与IgE结合，导致肥大细胞和嗜碱性粒细胞，释放组胺、LTs和PGD2等血管活性蛋白引起炎症反应、血小板介导凝血,血栓形成以及纤维蛋白沉着。

（2）常见肾脏炎症性疾病：肾小管上皮细胞病（急性过敏性间质性炎）：可有IgE的沉积及嗜酸性细胞的浸润。外来性半抗原与肾小管基底膜（TBM）成分结合成完全抗原，或与TBM具有相似抗原性，刺激机体产生IgE抗体，产生过敏反应，造成肾小管上皮细胞受损。②IgA介导的免疫反应（1）机理：IgA1糖基化异常导致IgA1聚集成大分子的多聚体（pIgA1）、含IgA1的免疫复合物或IgA1和其它蛋白（IgG、IgM、C3）形成的复合物，通过与系膜细胞上的转铁蛋白受体（TfR）结合，沉积到肾小球系膜区，促使系膜细胞增殖并分泌PAF、IL-1β、IL-6、TGF-α和MCP-1（单核细胞趋化蛋白）引起炎症反应，通过MBL途径活化C3，产生C5a-9，并活化系膜细胞产生炎性介质。同时触发系膜细胞向纤维细胞表型转化，细胞外基质合成增多，基质增生。

IgA多聚体

（2）常见肾脏炎症性疾病：

IgA型系膜细胞病（IgA肾病和过敏性紫癜性肾炎）：IgA多聚体、含IgA的免疫复合物或IgA和其它蛋白组成的复合物，沉积到肾小球系膜区，导致肾小球系膜细胞受损，系膜细胞和细胞外基质增生。

IgA型系膜细胞病（部分新月体型肾炎Ⅱ型）：是以

IgA多聚体、含IgA的免疫复合物或IgA和其它蛋白组成的复合物，沉积在毛细血管袢和系膜区，激活补体，产生C5b-9

，活化肾小球系膜细胞和肾小囊壁层细胞，并吸引大量中性粒细胞和单核巨噬细胞浸润，纤维素样物质沉积，形成细胞新月体。③IgG和C3介导的免疫反应

⑴机理：大部分肾小球疾病是以IgG与抗原结合形成免疫复合物（包括循环免疫复合物或原为免疫复合物）沉积到肾脏的不同部位如：系膜区、内皮细胞下、基底膜内或上皮细胞下。通过不同途径激活补体、吸引炎症细胞浸润以及活化肾脏固有细胞等途径，导致肾脏固有细胞受损、增生和发生表型转化分泌炎症因子和大量细胞外基质。引起不同固有细胞受损的肾小球疾病。⑵IgG和C3介导肾脏炎症性疾病：一、增生性内皮系膜细胞病（内皮下和系膜区免疫复合物沉积）IgG免疫复合物沉积在内皮下和系膜区，通过经典途径激活补体，产生C3a和C5a，吸引大量炎性细胞浸润，发生急性渗出性炎症反应伴严重的细胞增生和肾小球滤过率下降，造成肾脏内皮细胞和系膜细胞损伤。多见于：急性链球菌感染后肾炎。

免疫复合物二、膜性足细胞病（上皮细胞下和基底膜内免疫复合物沉积）

IgG免疫复合物沉积在上皮细胞下和基底膜内，因炎症细胞不能通过内皮细胞和基底膜直接接触抗原和上皮细胞，主要通过旁路途径激活补体，产生C5b-9，未达到细胞溶剂剂量的MAC，通过激活足细胞，产生炎症介质：活性氧、蛋白酶、细胞因子、细胞外基质导致足细胞和基底膜通透性增加产生蛋白尿。狼疮性肾病Ⅴ型，沉积物以IgG、C4和C1q为主，主要通过经典途径激活补体，引起炎症反应。

三、增生性系膜细胞病（系膜区免疫复合物沉积）大多数情况下是以IgG免疫复合物沉积在系膜区，激活补体，产生C5b-9，活化肾小球系膜细胞，发生表型转化，增生和分泌炎性介质及细胞外基质，导致肾小球系膜细胞和细胞外基质增生，进一步导致肾小球硬化。部分以IgM和C3沉积为主的称为IgM肾病（下文详细叙述）。

四、膜增生性系膜内皮细胞病Ⅰ型和Ⅲ型（上皮下和系膜内沉积）主要以IgG免疫复合物沉积在内皮下和系膜区，通过3条途径激活补体，大量消耗C3，并产生大量的C5b-9和C5a（炎性趋化因子）。并吸引大量炎性细胞浸润，活化肾小球系膜细胞，发生表型转化，进一步增生和分泌大量炎性介质和细胞外基质，导致系膜细胞和基质重度弥漫性增生，插入内皮细胞和基底膜之间形成“双规征”。

五、新月体型系膜细胞病Ⅱ型（肾小球毛细血管袢和系膜区免疫复合物沉积）主要以IgG免疫复合物沉积在毛细血管袢和系膜区，激活补体，产生C5b-9，活化肾小球系膜细胞和肾小囊壁层细胞，并吸引大量中性粒细胞和单核巨噬细胞浸润，纤维素样物质沉积，形成细胞新月体。

六、抗肾小球基底膜足细胞病（IgG和C3沿毛细血管袢沉积）新月体型肾炎Ⅰ型和肺出血肾炎综合征，IgG和C3沿毛细血管袢沉积，激活补体经典途径，形成MAC，损伤足细胞和肾小囊壁层上皮细胞。由C5a吸引炎症细胞释放溶酶体、超氧化物并与血小板作用激活凝血系统,刺激纤维蛋白沉积，新月体形成。

④IgM和C3介导的免疫反应机理:IgM和C3介导的免疫反应与IgG和C3介导肾脏免疫反应机理相同。常见疾病如下：

IgM型系膜细胞病：发病机理同“非IgA系膜增生性肾炎”，不同之处在于系膜区沉积为IgM免疫复合物。

局灶阶段性肾小球硬化足细胞病：IgM和C3沉积于阶段硬化区域和系膜区，肾小球内皮细胞硬化坏死，肾小球上皮细胞足突广泛融合，但具体免疫机制还与细胞免疫有关。（下文将详细叙述）⑤各种抗体聚合物（免疫球蛋白）参与的免疫反应

主要见于狼疮性系膜细胞病、部分乙肝相关性膜增生性系膜细胞病和丙肝相关性系膜细胞病，包括：

IgG、IgM、IgA、C3、C1q和FIB等各种免疫球蛋白沉积到肾脏的系膜区或上皮细胞下，通过激活补体，释放炎症介质，吸引炎性细胞浸润等导致肾小球系膜细胞和足细胞活化，进一步释放炎症介质和发生表型转化，分泌大量细胞外基质导致肾小球硬化和间质纤维化。

7.3细胞免疫介导的损伤机理体液免疫在肾脏固有细胞病的发病机制中发挥了重要的作用，但是离不开细胞免疫的参与，大多数抗体的生成需要T细胞的辅助。T细胞亚群的失衡，可以导致细胞免疫损伤或介导以体液免疫为主的损伤，总之，细胞免疫和体液免疫相互联系不能完全分离。

抗基底膜抗体型足细胞病、肺出血肾脏固有细胞病综合征、ANCA相关性足细胞病和ANCA相关性内皮细胞病，自身组织成分作为抗原，首先通过提呈细胞活化T细胞后，激活B细胞产生自身抗体，原位免疫复合物形成后同样激活T细胞，浸润的T细胞直接参与了攻击肾脏固有细胞。

微小病变型足细胞病、局灶节段硬化性足细胞病，体液免疫因素不明显，而是肾小球中浸润的T细胞直接攻击肾脏固有细胞或通过释放通透因子损伤上皮细胞。

肾脏移植时，肾脏固有细胞的MHC作为抗原，刺激机体T细胞活化，通过CD4+细胞释放炎症因子损伤移植肾脏和CD8+直接杀伤移植肾脏的固有细胞。

7.4补体直接介导的损伤机理

C1q系膜细胞病：C1q沉积于系膜区和内皮下，导致细胞和内皮细胞损伤，出现大量蛋白尿。膜增殖性系膜内皮细胞病：C3沿肾小球基底膜线样或条带状沉积，补体旁路途径异常活化，产生大量MAC和炎症细胞浸润，导致肾小球系膜细胞受损增生和基底膜增厚，严重时形成新月体。7.5肾病免疫发病机理（概括）肾内、肾外抗原B细胞浆细胞抗体CD4+CD8+补体激活血流动力学改变遗传因素细胞免疫介导细胞因子和生长因子免疫复合物沉积炎性细胞浸润肾固有细胞活化肾小球炎症免疫调节异常补体异常激活

8、肾脏病的免疫治疗常用方法主讲内容主要针对细胞免疫糖皮质激素主要针对体液免疫多途径免疫抑制剂环磷酰胺和苯丁酸氮芥甲氨蝶呤硫唑嘌呤来氟米特吗替麦考酚酯FK506西罗莫司环孢素A8.1免疫治疗常用药物

8.2

具有多种作用的免疫类药物

8.2.1糖皮质激素对细胞免疫的抑制（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。（2）减少外周血淋巴细胞（3）减弱淋巴细胞抗体依赖性细毒作用（4）抑制与T细胞活化相关细胞因子的分泌对体液免疫的抑制

（1）减少抗体的产生抗炎作用（1）抑制炎症细胞向炎症部位聚积（2）抑制炎症介质的合成和释放（3）减低血管通透性糖皮质激素保护肾脏固有细胞的治疗作用地塞米松：通过稳定足细胞骨架，上调热休克蛋白（nephrin)的合成，促进其成熟。强的松：可调节血管内皮细胞生长因子（VEGF）的表达，及裂孔蛋白磷酸化，重塑足细胞裂孔隔膜结构，促进固有细胞存活。

8.2.2

环磷酰胺和苯丁酸氮芥（1）通过与DNA交联，抑制DNA合成，破坏细胞的转录与翻译影响增殖细胞。（2）减少T细胞和B细胞的数量，抑制细胞免疫和体液免疫。

8.2.3硫唑嘌呤（1）干扰嘌呤的从头合成途径，抑制DNA和RNA合成，造成细胞死亡。（2）减少T细胞和B细胞的数量，抑制细胞免疫和体液免疫。（3）抑制NK细胞活性，减少中性粒细胞迁移。（4）抑制内皮细胞增殖。

8.2.4

甲氨蝶呤（1）免疫抑制作用：抑制二氢叶酸还原成四氢叶酸，抑制使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，抑制DNA合成。作用于细胞周期的S期，抑制淋巴细胞增生。

（2）免疫调节作用： 增加细胞外的腺苷合成，腺苷和受体结合后，拮抗TNF-α、IL-6、IL-8等引起的炎症反应。8.2.5

吗替麦考酚酯又名骁悉

（Mycophenolate

Mofetil,MMF）和咪唑立宾（Mizoribin,MZR）（1）阻断嘌呤从头合成，不影响补救途径。（2）选择性抑制T淋巴细胞增殖，特别是可以抑制Th2细胞因子的产生，降低免疫炎症反应。

（3）选择性抑制B淋巴细胞对T细胞依赖和T细胞非依赖性抗原的增殖反应，减少抗体产生。（4）能使T细胞与内皮细胞间的黏附力下降，不能穿过内皮达到炎症局部，阻断炎症细胞浸润。

（5）咪唑立宾还可以：

①提高激素治疗的敏感性；②抑制系膜增生。免疫抑制作用强，耐受性好，毒副反应小。8.2.6雷公藤多甙（1）抑制活化T细胞增殖促进T细胞凋亡，抑制T细胞对B细胞的活化，对细胞免疫和体液免疫产生抑制。（2）抑制DC细胞的提呈功能，诱导成熟DC细胞凋亡。8.3针对细胞活化的免疫抑制药8.3.1环孢素（cyclosporinA，CsA）（1）环孢素A和亲环素结合，抑制钙调磷酸酶（Cn）活性，抑制T细胞活化、细胞因子基因转录和淋巴因子释放。（2）CsA保护肾脏固有细胞的治疗作用：①CsA通过调节活化T细胞核因子（NFAT)信号通路，参与抗体多系统功能，抑制足细胞膜上钙神经蛋白的过渡活化所介导的足细胞骨架蛋白去磷酸化，改变细胞内钙水平；②稳定足细胞骨架蛋白，对足细胞修复与保护。

（3）治疗肾病综合症、特发性膜性肾病、狼疮肾病、微小病变肾病。（4）CsA治疗用药方案（供参考）①起始剂量：3.5mg～4.0mg/kg/d,用4-6个月；②如果出现部分缓解或完全缓解，开始缓慢减量：每1-2个月减0.5mg/kg.d疗程至少一年；

③小剂量（1.0-1.5mg/kg.d）长期维持；④如果无效，应停用CSA。可给予FK506或MMF治疗；⑤循证医学研究：CSA3.5-5.0mg/kg.d联合低剂量激素（0.15mg/kg.d）能明显增加CSA疗效。应用CSA应注意事项：①CSA使用剂量不要＞5mg/kg/d;②使用CSA时GFR应＞60ml/min1.73m2。8.3.2FK506(他克莫司)（1）FK506利用与细胞性蛋白质（FKBP12）相结合，FKBP12-FK506复合物会专一性地结合以及抑制钙调蛋白（calcinurin），其会抑制T细胞中所产生钙离子依赖型信号传导路径。（2）阻断T细胞活化的后期反应

(增殖)，抑制细胞从G1期进入S期，抑制T细胞活化及Th细胞依赖性的B细胞增殖，以及淋巴因子的生成如IL-2、IL-3、IL-4、TNF和INF-γ等。

（3）阻断IL－2与其受体的结合，使Tc、Th细胞不能成为致敏性T淋巴细胞，发挥其免疫作用。

（4）抑制肥大细胞、嗜碱性粒细胞活化，抑制组胺、PGD2、IL-2、IL-3、IL-4，抑制巨噬细胞产生NO。（5）治疗难治性肾病综合症、特发性膜性肾病、狼疮肾病、局灶性特发性肾小球肾炎。8.3.3雷帕霉素

（Rapamycin，RAPA，RPM）西罗莫司（1）尽管RAPA和FK506为结构相似的大环内酯类抗生素，但却有非常不同的免疫抑制机制。（2）RAPA通过不同的细胞因子受体阻断信号传导，阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程，和FK506相比，RAPA可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。8.4针对体液活化的免疫抑制药8.4.1

来氟米特（leflunomide，LEF）细胞生长过程中需要嘧啶以合成其所需的DNA和RNA。（1）抑制嘧啶的从头合成途径，从而影响DNA和RNA的合成，使活化的细胞休眠在细胞周期的G/S期交界处或S期。

（2）抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的黏附，LEF可以抑制中性粒细胞的趋化和表达，减缓粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量，而不影响人粒细胞的吞噬作用；（3）抑制抗体的产生和分泌，呈浓度依赖性抑制B淋巴细胞的增殖，还可直接抑制抗体的分泌；（4）体内外试验表明其代谢产物A771726增加静止外周血淋巴细胞的转化生长因子β1（TGF-β1）蛋白的产生，抑制炎症前IL-2水平、细胞表面IL-2受体和转铁蛋白受体的表达，具有抗炎作用。主要应用于类风湿性关节炎，肾病综合症、IgA肾病、狼疮性肾病。

8.4.2

利妥昔单抗（Rituximab），美罗华利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，该抗体与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合。此抗原位于前B和成熟B淋巴细胞，但在造血干细胞，后B细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。该抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤。在与抗体结合后，CD20不被内在化或从细胞膜上脱落。

利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，并引发B细胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，利妥昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。治疗：儿童难治性肾病综合症、儿童激素依赖性肾病、特发性膜性肾病。

8.5其它免疫抑制药华蟾素注射液（可替代雷帕霉素）紫杉醇注射液雷公藤甲素

8.6ACEI、ARB保护固有细胞功能的治疗作用

8.6.1ACEI、ARB能促使固有细胞再生；

8.6.2从包曼氏囊壁层上皮细胞募集再生形成；

8.6.3重塑肾小球毛细血管；

8.6.4阻断醛固酮所诱导的蛋白尿；

8.6.5阻断肾小球硬化、肾小管间质纤维化；应用ACEI、ARB时，应排除肾动脉狭窄。

8.7传统免疫抑制治疗的困惑如今的肾病治疗中，各肾病医院均采用了免疫治疗技术，那么，治疗的现实结果是什么样的呢？作为患者，真实的困惑有三个：

一是：疗效没见着，反落了一身毒副作用。二是：在过度治疗和姑息治疗之间徘徊。三是：忍受了巨大的治疗痛苦，最终也无法摆脱尿毒症的厄运。9、肾脏病为什么难治？主讲内容肾脏病的免疫治疗为什么会给患者带来那么多困惑呢？概括起来，大概有以下几点原因：

9.1超敏反应之所以发生在肾脏器官中，是因为有大量的免疫复合物和类似于免疫复合物的人体异物沉积在肾脏器官中，那么，这些人体异物为什么会沉积在肾脏中呢？是因为肾脏器官内的固有细胞和细胞外基质（肾组织）上有这些人体异物的特异结合区（也叫结合表位）。一旦出现特异性结合，就会导致人体本能的免疫清除反应，也就是免疫类症反应。这种反应一旦过敏，就出现超敏反应。超敏反应只要控制不住，就会导致肾脏固有细胞和组织的损害。损害的结果表现在临床症状上就是各类肾脏病。那么，肾脏病治疗的关键应该是将沉积在肾脏器官内的，足以引起超敏反应的人体异物清除出去。

我们为什么不做这件事呢？我们的回答是：不是医生不想这样做，是因为医学界还没有这样的特效药物和技术，导致我们不得不退而求其次，设法去抑制肾脏的超敏反应。那么，超敏反应为什么也抑制不住呢？我们的回答是：超敏反应控制不住，是两个方面的问题。一是因治疗技术不过关，治疗效果不好，超敏反应一直抑制不住；二是治疗技术过关了，超敏反应被临床抑制住了。

但是，沉积在肾脏器官内的免疫复合物及类似物还沉积在那儿，又会导致第二轮、第三轮，甚至更多轮的超敏反应。这实际上就是肾脏病难治，且一定会进入肾衰竭的根源。

9.2肾脏病发展原因复杂，治疗机理难懂。作为一个肾病科医生很难在较短时间掌握该技术。致使该领域内真正懂肾病的专家奇缺。专业人才缺乏，治疗效果必然不理想。

9.3肾脏病科在各医院大都属于非主流科室，所以各医院在人员、设备和资金配置方面都相对较差。导致肾病治疗科室因受不到重视而效果不明显也就显而易见了。

9.4在病情诊断不清的情况下，就急于进行模糊性治疗也是治疗效果不好的另一个重要原因。在肾病治疗中，经常会出现一边用药，一边判断病情的局面。

为什么会出现这种情况呢？原因就是因为诊断设备造价很高，大多数医院置备不起。这种在设备不足的情况下，所形成的肾病诊断数据就难以反映肾病的真实情况。不准确的诊断也就难以确保规范的治疗，不规范的治疗也就难以确保疗效。

9.5治疗手段单一，没有特效办法。西医治疗还处在炎症阶段使用免疫治疗，衰竭阶段采用替代治疗的状况。中医治疗还处于见效慢、周期长的境地。再加上中西医之间的治疗壁垒，就导致肾脏病“病人反复治，医院治反复”的狼狈局面。

9.6国际交流少，学科发展慢，跟不上国际治疗发展步伐。由于不能将国际上的一些新疗法、新技术及时借鉴过来，就导致我们国内治疗水平无法和国际水平接轨，治疗技术有差距，治疗效果自然也不同。10、肾脏病的正确治疗方法：主讲内容在目前这种现实的医疗水平之下，还有没有更好一点的治疗方法呢？我们认为，针对目前的治疗技术，正确的治疗方法应该是：

10.1肾脏病治疗领域最应该强调的一个正确做法就是要改变以往重治“症”，轻治“病”的治疗习惯。真正树立起治症先治病的正确理念。为什么这样说呢？因为多年来的临床医院和医生都是根据患者的临床症状来确定治疗方案，只要症状改变了就算治疗有效了，很少有人去探究引起肾病临床症状的病因和病理、病机。其实道理也很简单，在清楚了肾病发病机理的基础上，再去有针对性的用药，一定会比靠经验用药效果好。从另一个角度讲，如果一个专业医生不能将肾病发病机理说清楚，那么，你有什么理由可以相信他呢？基于此，我们认为：肾病治疗过程中，不仅要知道症状是什么，更重要的是要知道导致症状出现的原因是什么。治疗中的重点是治病而不是去消症。因为疾病的最深刻道理是病去症自消。

10.2肾脏病治疗领域应该强调的第二个正确做法就是诊断和治疗并重。扭转以往那种轻视诊断，重视治疗的习惯。为什么这样说呢？因为多年来，患者、医院、医生都过分重视临床治疗，而轻视治疗前的诊断。作为患者一方，还过分相信医生的经验，认为专家就是无所不能。另外，很多医院和医生，也从担心患者经济压力的角度来考虑问题，宁可多用药，也不肯下功夫去明确诊断。实质上，这种做法是错的。事实上，对于疾病的治疗来说，诊断比治疗更重要。其实道理也是明摆着的，因为任何专家也无法治愈诊断不清的疾病。另外，从肾脏病治疗领域来看，如今的诊断技术已经到了可以明确大多数肾病的程度了。这就是说，只要我们肯下功夫，肾脏的状况，损害的位置和程度是能够明确的了。这就告诉我们，我们的治疗方案，完全可以建立在准确诊断的基础上了，不应该再仅仅凭经验进行治疗了。

10.3肾脏治疗领域应该强调的第三个正确做法就是要引进新疗法、新药物，并创新新技术，以扭转过去的被动局面。为什么这样说呢？因为多年来形成的传统治疗格局是中西医单兵作战，老死不相往来。致使很多疗效确切的药物和技术因中西医之间的壁垒而不得相互借鉴。加之多年来的西医治疗本身也与国际先进治疗体系不接轨。导致国内外的西医之间的治疗差距也在拉大。一些治疗的新思路和新药物、新疗法也不能有效地转化到我国的西医临床上来。其实，西方先进国家在肾病治疗上已经使用了大量的新药物和新疗法，并在临床上证明治疗有效和副作用很小。可是，我们至今也没有引用于我国的肾病治疗。如果我们善于研究和探索，一定可以推动我们现有的肾病治疗。另外，即使我们不引进国外先进技术，仅仅依靠打破中西医之间的壁垒，实现中西医之间的融合和借鉴，治疗效果也会有一个质的突破。现在的问题是：就看哪家医院，哪位专家肯下这个功夫了。

10.4肾脏病治疗领域应该做的另外一件大事，就是推选一个真正的权威人物牵头、动员一批专家成立一个大型的专家团队，建立一套适应我们中国人特点的治疗体系。

包括诊断体系、药物体系、治疗规范、中西医配合标准体系等等。目的就是要把肾病治疗上升到一个综合、立体的新体系中来，扭转以往那种单兵作战，因循守旧的旧方法和旧思维。让患者在治疗中享受到国际国内的最高标准和最新技术。

11、我们医院是怎样治疗肾脏病的？主讲内容您们医院作为一家专业治疗肾病的专科医院，这么大的规模有什么更特殊的治疗方法吗？我们医院作为一家专业医院，和其他的肾病医院比较起来，确有一些特殊的地方。我们如果把这些特殊的东西说成特色，也可以理解。其实，我们也并不是没有更特别的东西，只是因为我们队伍更强大、专家更多、专业治疗该疾病的时间更长、经验更丰富、见到的病人更多。对发病机理、药物特性更了解，使用的药物更全面、更有针对性，对世界各国的新技术、新药物引进的更快。这样，在肾病的治疗上，也就显得我们的办法更多，治疗的过程也就更规范、更标准、更合理。通过多年的实践，我们把我院的肾病治疗过程规范成六部程序。为此，我们也称作“六步治疗”。第一步，患者入院后先进行全面、系统的诊断和评价。因为我们医院的诊断体系是现阶段国际国内最先进、最准确的诊断体系。我们的特点是：一、引进了国际上肾脏病诊断最先进的设备体系和软件体系。二、根据中国人的特点，添加了有特点的检验指标体系。这套体系，不仅能个性化分析每个患者的疾病类型和病理特点，而且能为临床医生提供用药标准和建议。所以，我们医院的第一个特点是：系统检验，科学诊断，诊断不清不用药，诊断明确再治疗。第二步，患者进入治疗后，将患者分为两类，一类是非免疫介导性肾脏疾病，一类是免疫介导性肾脏疾病，对非免疫性因素导致的肾脏病，我们则采取特异性针对治疗。对免疫介导因素引起的肾病，我们则进入免疫治疗。由于肾脏病患者的95%以上都与免疫有关，而在免疫有关的肾病中，大多数又是因为免疫反应引起的。所以，我们在免疫介导性肾病治疗上就更有经验，办法也就更多。在患者进入治疗后，我们针对超敏反应的特点，对不同的患者采取不同的免疫阻断治疗。而且在免疫阻断的方法上，采取的是强效免疫抑制的方法。也就在短时间内达到快速见效的目的，让异常的炎症反应迅速消失，让肾脏固有细胞的异常损害很快停止。之所以能达到这个效果，基于我们的两个特色：

一是我们有强大的诊断系统做后盾，使我们可以明确的知道免疫反应的类型和免疫复合物的特性及其沉积的部位。二是我们不仅全面掌握了国内现有的免疫抑制药物和技术，最重要的是，我们通过与国外的合作和交流，引进了国外最新的，更适宜于免疫抑制治疗的一系列低副作用的有效药物和技术。使我院的免疫抑制升级成了一种有效的免疫反应阻断。所谓免疫阻断就是阻止和切断免疫反应的意思，相对免疫抑制就更准确，更合理。第三步，将免疫阻断治疗后的患者带入免疫耐受阶段。所谓免疫耐受，在我们这里的意思就是：免疫阻断治疗后，虽然因免疫反应导致的组织炎症损伤和细胞损害已经被阻止，但是，已经损坏的固有细胞和沉积在肾组织的免疫复合物还没有被清除。肾脏再次复发免疫炎症反应和细胞毒损害的可能还会随时发生。针对这种情况，我们就设计出了三个治疗思路：

一是让患者的机体适应肾脏组织中免疫复合物沉积和肾脏固有细胞损害这一客观事实，这就是我们所说的免疫耐受。二是为了不让肾脏组织的免疫复合物沉积区再发生免疫炎症反应，也不让受损的固有细胞再遭受杀伤和攻击，定期进行免疫阻断治疗。也就是根据每个患者的跟踪情况，定期邀约患者来医院进行免疫抑制药物的适量输注治疗。三是为了防止患者病情的反复，并确保每次回医院进行定期免疫阻断治疗，定期给患者进行肾脏器官中免疫反应情况的评估。也就是给每个患者制定长期的免疫反应监测和免疫情况诊断，以确保免疫阻断治疗的准确性。这种免疫耐受治疗的思路，也是我们石家庄肾病医院的一大特色。这实际上是一种规范、科学治疗的思路。大量患者的肾病复发，就源于很多医院没有采取这样的治疗方法和措施。第四步就是在肾组织免疫耐受的基础上进行免疫调节治疗。我院认为，让患者的机体进入免疫耐受只是个过渡措施，不是治病手段。因为人体是不可能与免疫复合物及受损细胞长期共存的。所以，清除这类人体异物的功能是与生俱来的，这就是排异功能。但是，当今的一个医学现实是西医还没有发明清除这类有害物质的药物和方法。面对这种既要清除，又没办法的两难境地，我院从中医中找到了有效方法。这就是我们的免疫调节疗法。所谓免疫调节，就是双向调节思路，一是通过以活血化瘀为主的中医三联立体疗法来清除免疫复合物，尤其是我院特有的微化中药疗法。二是通过中药制剂中益气养血的药物来提高人体免疫力，并通过提高免疫力来清除机体中的免疫复合物的方法来修复和重建受损细胞。

第五步就是在免疫调节的基础上，将患者的治疗引入免疫保护阶段。什么是免疫保护呢？其实质就是在免疫治疗过程中，想尽千方百计对受损的肾组织和固有细胞进行有效保护而采取的措施。包括西医以输注糖皮质激素等细胞和组织保护药物为核心的相关技术，还包括中医以益气养血为主的相关药物，也包括细胞保护的干细胞输注技术，如Treg细胞的输注等。其核心目的就是在治疗中保护，在保护中治疗。目的就是设法修复和重建受损细胞和组织器官系统，而且，我们医院还有一个特点就是：Treg细胞的输注是免费的。第六步就是免疫清除治疗。所谓免疫清除治疗，就是我们根据患者的特点采取的免疫吸附、血浆置换和血液净化。我们医院由于血液净化设备是先进的，而且血液净化技术也是全面和领先的。所以，在清除各类血液有害物质上不仅有效，而且独特。它不仅仅是一项保障技术，更是一项治疗技术。对治疗免疫性疾病是一项不可缺少的。另外一项技术就是我院的一系列保障技术，也就是我们在免疫治疗之外的其他中西医保障技术和针对其他非免疫性肾病的特异性治疗技术，这里就不一一叙述了。

12、肾脏病治疗中应特别重视的几个问题：