急性期治疗和早期二级预防-韩翔

急性期脑卒中标准化治疗方案

---急性期治疗和早期二级预防复旦大学附属华山医院韩翔急性期的特殊治疗急性脑梗死是主要的卒中类型，占所有卒中的近80%，脑组织的缺血性损害也是各种脑损伤后主要的病理生理机制针对缺血性损伤的不同环节进行特异或非特异的干预包括血管再通、重建循环神经保护性干预各种传统医学的治疗方法〔包含中医药的治疗〕血管再通重建循环、改善脑组织灌流的治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗扩容和扩张血管治疗外科和血管内介入治疗rtPA溶栓治疗卒中的有效临床证据1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！发病3小时内，rtPA0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60minsrtPA溶栓治疗卒中的延长治疗时间的证据STROKE2021;402021年rt-PA的AHA指南延长静脉溶栓的时间窗rt-PA可用于卒中后3-4.5小时符适宜应症的患者〔I类建议B级〕治疗适应症与2007年指南类似，但需排除年龄>80岁口服抗凝药，INR>或＝1.7基线NIHSS评分>25分或同时具有糖尿病及既往卒中rt-PA时间窗延长后的疗效尚未与取栓治疗等相比较，且3-4.5h静脉rtPA确实切除外标准尚未建立。〔IIb类建议C级〕中国2021年新指南推荐意见：（1）对缺血性脑卒中发病3h内（I级推荐，A级证据）和3-4.5h（I级推荐，B级证据）的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。（2）发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶（II级推荐，B级证据）。动脉溶栓的推荐建议血管内治疗的临床指南Circulation.2021;119:2235-2249各种干预方案时机的循证依据急性期缺血性脑血管病血管内治疗临床途径〔推荐〕摘自UCSF的临床路径溶栓治疗的临床证据-缺血半影区：PWI/DWI血管再通与良好临床预后：Meta-Analysis不同干预方式的再通率自发再通 24.1%静脉溶栓再通 46.2%动脉溶栓再通 63.2%动静脉联合溶栓 67.5%机械取栓再通 83.6%3m良好预后，OR4.43〔95%CI，3.32-5.91〕3m病死率，OR0.24〔95%CI，0.16-0.35〕症状性出血，OR1.11〔95%CI，0.71-1.74〕急性缺血性脑卒中的抗血小板治疗减少死亡和依赖〔NNT70〕减少卒中的复发〔NNT140〕ISTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1569–81CASTCollaborativeGroup.Lancet1997;349:1641–9抗血小板治疗对血管终点事件减少%Odds减少（SE）25（4）30（4）11（3）26（3）25（2）22（4）22（2）No（%）ofvascularevents对照组治疗组试验数既往心梗121345/99841708/10022急性心梗151007/96581370/9644既往脑梗/TIA急性卒中其它高危2171402045/114932464/115271670/204181858/204031638/203592102/20543除急性卒中1886035/514947644/517367705/719129502/72139所有试验1955个试验观察指标，X2=21.4，P＝0.0003急性卒中/其它，X2=18.0，P＝0.0000213.517.010.414.217.821.48.29.18.010.211.714.810.713.2AntithromboticTrialists'Collaboration:BMJ(2002)324:71-86抗血小板治疗的基石：阿司匹林减少卒中RRR13%有效剂量范围：50–150mg阿司匹林的胃肠道副作用呈剂量依赖低剂量：<160mg中剂量：160-325mg高剂量：500-1500mg临床获益无差异急性卒中抗血小板治疗二级预防-抗血小板治疗急性脑卒中?ABCD2+MRI预测TIA后卒中复发风险分值ABCD2ABCD2+MRI1年龄≥60岁年龄≥60岁1血压>140/90mmHg血压>140/90mmHg21临床症状偏瘫单纯构音障碍临床症状偏瘫单纯构音障碍12症状持续时间10-59分钟60分钟以上症状持续时间10-59分钟60分钟以上1糖尿病糖尿病DWI病变情况血管闭塞

90天内发生卒中AUC=0·78

95%CI

（0·68to0·87）AUC=0·88

95%CI

（0·79to0·94）CouttsSBetal.IntJStroke2021DWI&血管病变与卒中的风险CouttsSBetal.Stroke2021;39:2461-2466.大脑中动脉狭窄患者的急性脑梗死机制

-DWI和微栓子监测研究MES预测MCA狭窄患者的卒中风险GAOSetal,Stroke2004WongKsetalAnnNeurol.2003

MCA狭窄，DWI病变，MES信号，卒中的预后〔卒中风险〕存在相关联系MES预测ICA狭窄患者的卒中风险Markus,H.S.etal,Stroke2005;36:971-975双联抗血小板治疗减少ICA狭窄的MESMES可以用于评价颅外动脉粥样硬化性疾病中抗血栓治疗的有效性双联抗血小板治疗对减少卒中急性期的MES较单用阿司匹林更好氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较DWIDWI100pts50pts50pts急性卒中早期双联抗血小板治疗的启示

－CARESS&CLAIR在颅内动脉粥样硬化为主的亚洲患者中，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林可以有效减少微栓子信号联合治疗较单药治疗有减少卒中再发的趋势，结合CARESS研究结果，联合治疗显著减少治疗7天内的卒中再发风险急性缺血性脑卒中的抗凝治疗迄今为止，急性期抗凝治疗已应用近50余年，针对普通肝素〔UFH〕、低分子肝素〔LMWH〕、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等制剂进行了广泛临床研究，尚无肯定的临床证据。临床试验的荟萃分析显示抗凝药治疗不能降低随访期末的病死率或残疾率。急性缺血性脑卒中的降纤酶治疗大量数据提示急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原和血液粘滞会增高，干预血浆纤维蛋白原的临床措施可能有助于脑梗死患者的预后。诸多蛇毒制剂能显著降低血浆纤维蛋白原水平，尤其在合并高纤维蛋白原血症的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的临床证据。治疗药物包括安克洛酶〔Ancrod〕巴曲酶、以及降纤酶急性缺血性脑卒中的扩容和扩张血管治疗中国2021指南：神经保护剂的治疗针对急性缺血或再灌注过程中半暗带组织的药物可减轻缺血性脑损害的级联反响，已有大量根底实验研究显示有效减轻缺血性损伤，但是多数临床试验却得出令人失望的结果。国际神经保护药物治疗国内神经保护新药临床试验临床实际现状与临床指南推荐的差距如何理解？实践？急性卒中治疗的有效临床证据指南依据：卒中组织化管理〔整体有效管理〕4.5小时治疗窗内，血栓溶解与血管再通〔有效药物治疗〕48小时内，口服阿司匹林治疗〔有限疗效〕临床现状：缺乏真正的卒中组织化管理溶栓比例极低阿司匹林标准使用低非循证依据的临床治疗应用广泛临床指南与现实的差距临床指南的依据现实卒中医疗质量指标非循证依据的临床治疗应用国际指南-神经保护治疗III类推荐目前尚没有针对改善卒中预后有效的神经保护剂，所以没有相关推荐〔III类A级〕关于联合溶栓与神经保护治疗Stroke.2007;38:1655-1711国内神经保护新药临床试验一类新药一类新药二类新药首仿药物，1stRCT源自植物，化学合成自身蛋白，生化制剂国内急性脑梗死的新药RCT试验研究获得国家SFDA批准适应症，化学或生化制剂国家二类新药自由基去除剂：依达拉奉直接凝血酶抑制剂：阿加曲班获得国家SFDA批准适应症，物理治疗〔器械〕血浆脂类过滤器：JX-DLEP国家一类新药线粒体保护剂：丁苯酞缓激肽受体冲动剂：激肽释放酶其它……rtPA溶栓临床试验的评价证据1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！发病3小时内，rtPA0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins静脉溶栓疗效的时间窗延长4.5小时ECASS-IIISTROKE2009;40ECASS-IIIECASSIII：RCT，1:1随机对照tPA0.9mg/kg:抚慰剂主要终点：mRS0-1〔良好预后〕次要终点：整体预后评价平安性评价：死亡sICH其它不良事件821符合标准的患者418患者tPA:403患者PlaceboECASS-IIImRS0-1（良好预后）：tPA52.4%；Placebo45.2%（p=0.04）7.2%OR1.34，，p=0.04中国依达拉奉的注册临床研究首个国人卒中领域的RCT研究中国依达拉奉的注册临床研究首个国人卒中领域的RCT研究90天预后评价中国丁苯酞的注册临床研究dl-3-正丁基苯酞〔Butylphthalide〕多中心、随机、抚慰剂对照、双盲试验〔II〕多中心、随机、开放试验〔III〕72小时治疗窗，评价21天的神经功能缺损评分中国激肽释放酶的临床研究人尿激肽原酶〔kallikrein〕多中心、随机、抚慰剂对照、双盲试验48小时治疗窗，463例治疗、183例对照〔646例〕ADL>75的比例P=0.1197P<0.0001P=0.0095中国激肽释放酶的实验研究组织型激肽释放酶的神经保护机制外源性TK能减轻缺血性脑损伤通过B2R途径介导神经保护治疗TK作用机制的探索谷氨酸依赖的Ca2＋毒性损伤机制谷氨酸非依赖的Ca2＋毒性损伤机制–ASICs新靶点董强复旦大学附属华山医院神经内科2021治疗早期脑梗死的探索〔体外血浆脂类过滤器〕多中心、随机对照、根底治疗临床试验，90天预后评价48小时治疗窗，55例治疗、35例对照〔90例〕ITT、PP、SS数据集的分析董强2021.4.全国CVD会议科学看待-国内神经保护新药个人意见：国际神经保护剂的疗效与平安性尚需开展更多高质量临床试验进一步证实〔I级推荐，D级证据〕国内具有一定循证依据的临床试验应该科学对待、客观评价国内一类〔丁苯酞、人尿激肽酶原〕、二类新药〔依达拉奉〕经过多中心、随机、双盲、抚慰剂对照试验的验证，可以用于急性脑梗死的治疗，需关注可能的不良事件〔II级推荐，B级证据〕经随机对照临床试验治疗早期脑梗死〔III级推荐，B级证据〕急性缺血性脑卒中的中医药治疗手段针灸及推拿治疗中药制剂的应用NeuroAIDTM〔Danqi偏瘫胶囊〕传统的中药RadixAstragali〔黄芪〕RadixSalviaeMiltiorrhizae〔丹参〕新加坡研究，6个中心，2个RCT临床试验ESC2008国际中药临床试验的提示多中心-3个国家、8个临床中心个人意见：急性缺血性脑卒中的中医药治疗急性缺血性脑卒中的中医药治疗手段针灸及推拿治疗中药制剂的应用脑卒中早期二级预防的启动早期抗血小板双联处理的可能益处√早期他汀的治疗作用？他汀对卒中复发的价值降脂药物临床试验的提示-他汀减低缺血性卒中事件他汀对卒中复发的价值中国二级预防指南2021何种患者选择他汀?目标LDL?尽早启动?急性卒中的他汀应用既往非RCT临床试验的提示卒中急性期给予他汀治疗：显著降低住院期间病情恶化的发生并显著降低90天死亡率卒中急性期