临床药代动力学幻灯片

临床药代动力学25116临床药代动力学

临床药代动力学25116概述药物的体内过程药代动力学基本原理临床药代动力学研究进展临床药代动力学25116体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。概述临床药代动力学25116临床药代动力学25116第1节概述药物代谢动力学(pharmacokinetics)，简称药代动力学，是应用动力学原理与数学模型，定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(elimination)过程随时间变化动态规律的一门学科。即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系。临床药代动力学25116重要意义预测血药水平，制定最佳给药方案、剂量和给药频度，指导合理用药生物等效性、药物相互作用及浓度监测等设计新药、改进药物剂型、设计合理的给药方案临床药代动力学25116第2节药物的体内过程吸收absorption分布distribution代谢metabolism排泄elimination临床药代动力学251161、吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。临床药代动力学25116静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：

吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤

临床药代动力学25116影响药物吸收的因素1．胃肠道pH值分子型药物比离子型药物易于吸收2．胃排空速率胃排空速率主要受内容物影响3．首关效应临床药代动力学25116首关效应（FirstPassEffect）药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。临床药代动力学251162、分布

药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系临床药代动力学25116血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障临床药代动力学251163、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。药物被代谢后：①多数可能转化为无活性物质；②也可能从原来无药理活性的物质转变 为有活性的代谢物；③有时生成不同活性的代谢物；④甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程临床药代动力学25116药物的代谢影响因素

1．年龄胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低，对药物的敏感性比成人高，常规剂量就可能出现很强毒性。老年人的药物代谢功能也会降低。

2．遗传差异不同种族和不同个体间由于遗传因素的影响，对同一药物的代谢存在极为显著的差异。

3．病理状态

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4．药物诱导和抑制许多药物对肝药酶具有诱导或抑制作用，直接关系到药物的清除速率，改变药物作用的持续时间与强度。①诱导剂：包括苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等共同特点是：亲脂、易与细胞色素P450结合并具有较长的半衰期。②抑制剂：包括氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼和保泰松等药物代谢的抑制常与抑制剂的血药浓度有关。临床药代动力学251164、排泄定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。临床药代动力学25116第3节药代动力学基本原理房室模型速率过程药代动力学参数及其意义药代动力学参数计算临床药代动力学251162、速率过程又称为动力学过程，反映了药物在体内空间转运速度的特点。通常按药物转运速度与药物量或浓度之间的关系，可将药物在体内的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程。临床药代动力学25116一级速率过程大多数药物的吸收、分布和消除都是以被动扩散的方式转运，任一时刻体内药量的消除速率与体内当时的药量成正比。特点：消除速率与血药浓度有关，属等比消除有固定半衰期如浓度用对数表示，时量曲线为直线临床药代动力学25116一级动力学消除时量曲线临床药代动力学25116零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与药物浓度无关，称为零级动力学过程。特点：主动转运，饱和限速在临床常用药物中，苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒的代谢过程属零级速率。临床药代动力学25116米－曼氏速率过程定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程，称为米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten)特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算。临床药代动力学251163、药代动力学参数及其意义半衰期表观分布容积清除率药-时曲线与曲线下面积生物利用度稳态血药浓度临床药代动力学25116半衰期（halflife，t1/2

）定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最为重要，代表血药浓度降低一半所需要的时间。特点：一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，而消除速率常数成反比，因而半衰期为常数。临床药代动力学25116表观分布容积(apparentvolumeofdistribution，Vd)

定义：表示按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积。它并不真正反映任何一种体液的容积或一个生理空间。临床药代动力学25116清除率(Clearance，Cl)

定义：指单位时间内机体消除掉药物的能力，用血浆容积表示，单位是ml／min。临床药代动力学25116药-时曲线与曲线下面积(areaunderconcentration-timecurve，AUC)

以时间为横坐标，以药物的特征数量为纵坐标作出的各种曲线。若纵坐标取对数时作出的图；则称为半对数曲线。药时曲线下的面积代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。临床药代动力学25116临床药代动力学25116稳态血药浓度(steady-stateplasma-concentration，Css)

定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓