第三章 药物效应动力学课件

第三章药物效应动力学第三章药物效应动力学

药物效应动力学（Pharmacodynamics）

是研究药物对机体的作用及其规律与作用机制的学科。药效学是指导临床合理用药，发挥药物最佳疗效、避免或减少不良反应发生的重要理论基础。第一节药物的基本作用

药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有其特异性(specificity)。药理效应(pharmacologicaleffect)

是药物作用的结果，是机体反应的表现，其实质为机体器官原有功能水平的改变，对不同脏器有其选择性(selectivity)。临本：第3章药物效应动力学靶点结合

药物效应药理作用(action)

作用机制(actionmechanism)

兴奋exicitation抑制inhibition药理作用与效应临本：第3章药物效应动力学

肾上腺素血压上升肾上腺素激动血管平滑肌

受体（作用）

血管平滑肌收缩

血压上升

（效应）

药理作用与效应药物的基本作用药物作用的基本表现形式：1.兴奋作用（机体的生理功能、生化反应增强）:2.抑制作用（相反）:器官

心脏

血管

肌肉

血压

腺体

兴奋

心力↑

收缩收缩升高分泌↑

抑制

心力↓

舒张舒张降低分泌↓

中枢兴奋药：呼吸中枢兴奋→其它部位兴奋

中枢抑制药：催眠

麻醉

镇痛

解热．．．（另：影响形态、代谢、抑杀病原体）

药物作用的基本特征药物作用的选择性(selectivity)：定义：在一定剂量下药物对某些组织器官有作用或作用强，而对另外一些组织器官无作用或作用弱。决定药物作用选择性的因素：①药物对组织的亲和力；②组织对药物的反应性；③药物的剂量；④机体的机能状态。

意义：临床选药，药物分类药物作用的两重性防治作用（therapeuticeffect）：1.对因治疗（etiologicaltreatment）2.对症治疗（symptomatictreatment）3.补充治疗（supplementarytherapy）也称替代治疗（replacementtherapy）药物的基本作用药物作用的两重性不良反应(adversereaction)

凡不符合用药目的并给病人带来不适、痛苦甚至损害的反应。药物作用的两重性——不良反应1.与药理作用相关类副反应(sidereaction)固有作用，在治疗量下产生，由于药物的选择性低。毒性反应（toxicreaction）

药物剂量过大或用药时间过长对机体产生的有害作用。

药物作用的两重性后遗效应(residualeffect)停药后血药浓度已降至最低治疗浓度（阈浓度）以下时残存的药理效应。有些是短暂的

如巴比妥类催眠药在次晨引起的宿醉现象；有些是持久的

如肾上腺皮质激素类药物停药后引起肾上腺皮质功能减退。停药反应指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应，如可乐定降压。药物作用的两重性—不良反应2.与机体反应相关类:根据其发生机制可分为：变态反应(allergicreaction)：机体受药物刺激，发生异常的免疫反应,与药物的药理作用和剂量无关的一种免疫反应。特异质反应(idiosyncrasy):少数病人对某些药物特别敏感，对药物反应与常人不同，反应更强烈，持续时间特别长；或者有些病人对某些药物耐受，超过常人用量的数十倍也不见效。这些病人往往具有遗传缺陷。药物作用的两重性—不良反应3.与连续用药相关类耐受性（tolerance）、耐药性（drugresistance）

精神依赖性（习惯性）药物依赖性身体依赖性（成瘾性）

停药反应（withdrawalreaction）

(反跳现象)反复用药所造成的一种适应状态，中断用药后产生一种强烈的躯体方面的损害，即戒断综合征，它使人非常痛苦，甚至有生命危险

心理依赖性，它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，并且在精神上驱使该用药者具有一种要周期的或连续用药欲望，产生强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。停药后原有的病情复发或加重第二节药物剂量与效应关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)

药理效应与剂量在一定范围内成比例。浓度-效应关系(concentration-effectrelationship)

药理效应与浓度在一定范围内成比例。一、量效曲线（dose-effectcurve）：以效应强弱为纵座标、药物浓度或剂量为横座标作图表示量效关系的曲线。临本：第3章药物效应动力学药物的量效关系——量效曲线量反应量效曲线

1.量反应(gradedresponse)：药理效应强弱有的是连续增减的量变如血压的升降、平滑肌舒缩等，用具体数量或最大反应的百分率表示。量效曲线的种类：药物的量效关系质反应量效曲线

E%100500㏒C2.质反应(all-or-noneresponse或quantalresponse)有些药理效应表现为反应性质的变化，只能用全或无，阳性或阴性表示。量效曲线的种类药物的量效关系临本：第3章药物效应动力学药物的量效关系临本：第3章药物效应动力学最小有效浓度至最小中毒浓度为治疗窗

量效曲线的意义：1.为临床用药提供参考数值：量效曲线的意义：2.药物有效性的评价指标：最大效应/效能（maximumefficacy,Emax）继续增加浓度或剂量而效应量不再继续上升时的反应强度。药物效价强度（potency）能引起等效反应的相对浓度或剂量，其值越大强度越小。临本：第3章药物效应动力学效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较临本：第3章药物效应动力学不同利尿药效能与效价强度比较

3.有效量：半最大效应浓度（concentrationfor50%maximumeffect,EC50

）（量反应）能引起50%最大效应的浓度；

（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的浓度。半数有效量（medianeffectivedose,ED50

）（量反应）能引起50%最大效应的剂量；（质反应）能引起50%实验对象出现阳性反应时的剂量。

半数致死量（medianlethaldose,LD50

）质反应中引起50%动物死亡的剂量。量效曲线的意义临本：第3章药物效应动力学效应强度药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量4.药物安全性的评价指标：治疗指数（therapeuticindex，TI）

LD50/ED50，表示药物的安全性，其值较大者比较小者安全。安全范围ED95与LD5之间的剂量距离，越大越安全，有时用ED99与LD1之间的距离表示。量效曲线的意义临本：第3章药物效应动力学100500ED50LD50效应曲线毒性曲线100500ED50LD50A药B药ED95LD5ED95LD5A药与B药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？

安全范围

安全范围

第三节药物的作用机制药物作用机制（mechanismofaction）是研究药物为什么起作用，如何起作用和在何处起作用(包括其作用靶位，初始反应，中间环节等)的，其作用部位就是药物作用的靶点，而药物作用靶点涉及生命代谢活动过程所有环节。1.理化条件的改变2.参与或干扰细胞物质代谢过程3.作用于细胞膜的离子通道4.对酶的影响5.影响递质释放或激素分泌6.作用于受体药物的作用机制第四节药物作用的受体机制一、受体学说的创立与发展Ehrlich和Langley与19世纪末和20世纪初在实验研究的基础上提出受体的概念直到20世纪70年代初，受体的存在才得到证实并分离纯化到了20世纪90年代已有数以百计的受体蛋白被克隆，并明确了分子结构与功能临本：第3章药物效应动力学受体学说(一)占领学说(二)备用受体学说和速率学说（三）变构学说和能动受体学说二、受体的概念与特性受体（receptor）

一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中某些微量化学物质并结合，通过中介的放大系统，触发后续的生理或药理效应。配体（ligand）能与受体特异性结合的体内或体外物质。受点（receptorsite）能准确识别和结合配体或药物的受体亚基；该结合具有饱和性和可逆性。药物作用的受体机制受体的特性：①灵敏性（sensitivity）②特异性（specificity）③饱和性（saturability）④可逆性（reversibility）⑤多样性（multiple-variation）药物作用的受体机制三、受体与药物的相互作用

D+RDRE储备受体亲和力（affinity）决定药物与受体结合的能力，效价强度内在活性（intrinsicactivity）决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用α表示，通常0≤α≤100%，效能药物作用的受体机制

KD=[D][R]/[DR]

解离常数当[DR]与[R]都为50%时，即50%受体与药物结合时，KD=[D]

KD表示药物与受体的亲合力，单位为摩尔KD越大，药物与受体的亲合力越小，二者成反比用KD

的负对数值pD2表示，

pD2=-㏒KD=㏒1/KD与亲和力大小成正比，故pD2叫做亲和力指数

药物作用的受体机制亲和力、内在活性对药物效应强度的影响100%ElogC

logC

E100%50%pD250%pD2xpD2ypD2z亲和力相等，内在活性不等内在活性相等，亲和力不等四、作用于受体的药物分类1.激动剂（agonist）

即有亲和力又有内在活性的药物，与受体结合并激动受体而产生效应。依其内在活性（α

）的大小，有完全激动剂（fullagonist）：α

＝1

部分激动剂（partialagonist）：0＜

α

＜1药物作用的受体机制2.拮抗药（antagonist）

具有较强的亲和力，无内在活性（α=0）的药物，与受体结合而不产生激动效应，但可拮抗激动药的效应。

药物作用的受体机制临本：第3章药物效应动力学激动药浓度（对数刻度）无拮抗药加低浓度拮抗药高浓度拮抗药①竞争性拮抗药（competitiveantagonist）可逆性与激动药竞争和相同的受体结合，其特点是量效曲线右移和最大效应不变。药物作用的受体机制竞争性拮抗参数（pA2

）：

当激动药与拮抗药并用时，拮抗药能使加倍浓度的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平，此时该拮抗药的摩尔浓度的负对数值即为pA2。

pA2值可表示拮抗药与相应受体的亲和力，此值愈大，其亲和力愈大，对相应激动药的拮抗作用也越强。药物作用的受体机制临本：第3章药物效应动力学如：阿托品在10-9.2mol/L浓度时，能使0.2ml10-6mol/LAch引起的反应与未加阿托品时0.1mlAch所引起的反应相等，则阿托品对Ach的pA2值就是9.2。pA2值不因实验动物种属或实验器官的差异而改变，但不同亚型的受体pA2值则不同。故pA2值为研究受体分型的手段之一，也可以判断激动药的性质，如两激动药与同一拮抗药作用，pA2

相近，此两种激动药可能作用于同一受体。药物作用的受体机制临本：第3章药物效应动力学②非竞争性拮抗药（noncompetitiveantagonist）激动药浓度（对数刻度）加低浓度拮抗药高浓度拮抗药无拮抗药与受体结合非常牢固或与受体结合后能改变效应器官的反应性，使激动药量效曲线右移和最大效应降低。药物作用的受体机制竞争性、非竞争性拮抗药对激动剂的影响

竞争性拮抗药

非竞争性拮抗药

与受体结合

pD2

α激动药的量

效曲线

可逆不可逆

降低不变

不变降低

平行右移