糖尿病低血糖的危害和应对-用药安全世纪行

糖尿病低血糖

的危害和应对1主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹®在低血糖防治中的作用2高血糖低血糖一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处CryerPEetal.DiabetesCare.2003June;26（6）:1902-19123低血糖的定义非糖尿病患者低血糖：血糖低于≤2.5-3.0mmol/L糖尿病患者低血糖1：血糖值≤3.9mmol/L1.ADA低血糖工作组2005年报告4证据显示血糖3.6–3.9mmol/L已经激发机体升糖机制血糖≤3.9mmol/L可降低交感神经的反应性(糖尿病低血糖相关的自主神经衰竭)减少神经内分泌对低血糖的的拮抗作用降低激发拮抗低血糖机制的血糖阈值5内源性葡萄糖产生食物血糖稳态胰岛素IGFs运动酒精6胰高糖素交感神经系统肾上腺素去甲肾上腺素

生长激素皮质醇血糖稳态胰岛素IGFs运动酒精7严重神经低血糖症意识水平降低惊厥昏迷神经生理学机能障碍诱发的反应症状发作自发的神经低血糖抑制内源性胰岛素分泌4.6mmol/L拮抗激素释放胰高血糖素肾上腺素3.8mmol/L3.2-2.8mmol/L3.0-2.4mmol/L2.8mmol/L认知功能障碍无法完成复杂任务EEG改变发作3.0mmol/L<1.5mmol/L不同血糖水平的低血糖反应8机体对低血糖防御机制5.03.01.0↓胰岛素↑胰高血糖素↑交感神经激活↑肾上腺素症状认知功能障碍昏迷血糖mmol/L生长激素皮质醇9机体拮抗低血糖的机制抑制内源性胰岛素分泌拮抗激素释放胰高血糖素肾上腺素症状发作（进食行为）10低血糖的症状自主性震颤出汗焦虑恶心潮热心悸战栗饥饿虚弱视力模糊昏昏欲睡其它神经系统症状头晕混乱疲劳讲话困难无法集中注意力11低血糖相关自主神经衰竭（HAAF）前次低血糖拮抗调节激素反应的血糖水平降低Heller&CryerDiabetes.1991严重低血糖(severeHypoglycemia)未察觉低血糖(Hypoglycemiaunawareness)12大部分低血糖的发生是未察觉的DCCT中的低血糖清醒察觉清醒未察觉睡眠未察觉即时低血糖的危害几乎超过了糖尿病长期并发症RobertS,Bantinglecture,ADA200713低血糖的分类严重低血糖：需要旁人积极协助恢复神智，伴有显著的低血糖神经症状，血糖正常后神经症状明显改善或消失症状性低血糖：明显的低血糖症状，且血糖≤3.9mmol/L无症状性低血糖：无明显的低血糖症状，但血糖≤3.9mmol/L可疑症状性低血糖：出现低血糖症状，但没有检测血糖相对低血糖：出现典型的低血糖症状，但血糖高于3.9mmol/L14低血糖的发生机制内源性或外源性胰岛素的相对或绝对增多内源性胰岛素分泌调节机制受损胰高血糖素分泌缺陷神经内分泌功能受损15内源性胰岛素分泌

决定胰高血糖素反应胰岛素诱发的低血糖IV甲苯磺丁脲Peaceyetal.JClinEndocrinolMetab1997;82:1458-61.胰高血糖素门脉胰岛素16胰岛素诱发的低血糖IV甲苯磺丁脲Peaceyetal.JClinEndocrinolMetab1997;82:1458-61.胰高血糖素门脉胰岛素α细胞对低血糖的反应决定于β细胞的反应内源性胰岛素分泌

决定胰高血糖素反应17胰高血糖素对低血糖的反应拮抗激素缺陷的证据Segel,etal.Diabetes2002;51:724非糖尿病2型口服药治疗2型胰岛素治疗高胰岛素低血糖钳夹实验时间（分）胰高血糖素Pg/mL181型糖尿病2型糖尿病0.482.83SH发生率6倍3.53.02.52.01.51.00.500.222.15SH发生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖无症状的低血糖有感知的低血糖无症状的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20;1016-1012,2003未察觉低血糖增加了严重低血糖(SH)的发生危险19低血糖的危害1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖心血管系统神经系统其它：眼睛、肾脏社会活动（学习、就业等）20低血糖是全因死亡增高的预测因素死亡原因危险比95％置信区间-5不利于低血糖0有利于低血糖5全因1.84冠心病1.30恶性肿瘤2.26以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.21低血糖影响心功能心率增加脉压增加静息期心肌缺血心绞痛心梗22低血糖患者各种死亡率均偏高以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.*******P<0.02

*P<0.000123低血糖与心脏缺血事件密切相关美国19例72小时血糖检测研究全部事件胸痛/心梗心电图异常低血糖5410*6*症状性2610*4*无症状性28—2无快速波动的正常血糖N/A00高血糖5910快速血糖波动(100mg/dl/h)509*2DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01与高血糖和血糖正常期间事件数相比24实验性低血糖与ECG钳夹实验低血糖引起QT间期延长β交感神经激活血清钾降低临床重要性尚不清楚25低血糖导致神经缺糖性损害低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡26大脑中血糖水平

远远低于循环中血糖水平Abi-SaabW,etal.JCerebralBloodFlowMetab2002血清脑血清脑基线低血糖血糖27低血糖影响大脑功能脑干脊髓Rostrocaudalsensitivitytoneuroglycopenia脑皮质海马基底神经节前部丘脑28轻-中度低血糖降低

大脑视觉和听觉皮层局部活性DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖正常低血糖听觉兴奋视觉兴奋29低血糖影响认知功能记忆注意力和集中抽象思维解释能力信息处理速度30低血糖影响驾驶能力1型糖尿病患者驾驶模拟器研究（n=37）当血糖低于3.8mmol/L时驾驶能力受损

撞车增多加速和不恰当地制动冲出路面越过路面正中线忽略STOP标识Coxetal.(2000)DiabetesCare23:163.31低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平，加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血32低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22％的肾血流降低19％的肾小球滤过率，加剧肾脏损害低血糖的程度和危险因素的多少还影响慢性肾功能衰竭患者死亡率33主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹®在低血糖防治中的作用34DCCT和UKPDS:

强化血糖治疗有效，但以低血糖为代价UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286.2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)发生1次或1次以上严重低血糖的患者比例（%）

54321003691215随机化后时间（年）强化组常规组研究期间HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖发作次数/100病人年强化组常规组35UKPDS33：

低血糖是强化治疗达标的主要障碍HbA1c(%)每100病人年发生严重低血糖的病例数010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常规强化UKPDS33:Lancet1998;352:837–5336医源性低血糖的发生率胰岛素治疗的1型糖尿病胰岛素治疗的2型糖尿病口服药治疗的2型糖尿病（胰岛素促分泌剂）37胰岛素列药物不良事件和用药错误首位引起不良事件排名前10位药物

1.胰岛素(8%)

2.抗凝药(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(2.5%)

5.甲氧苄氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氢可酮/对乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.对乙酰氨基酚(1.8%)

9.头孢氨苄(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用药错误的前10位药物

1.胰岛素(占2005年所有用药错误的4%)

2.吗啡(2.3%)

3.氯化钾(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.万古霉素(1.6%)

7.头孢唑啉(1.6%)

8.对乙酰氨基酚(1.6%)

9.华法林(1.4%)

10.呋塞米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

2007年美国药剂师学会年会报告38低血糖与胰岛素治疗的2型糖尿病Hendersonetal(2003),DiabeticMed20:1016胰岛素治疗时间1-5年6-10年>10年403020100n=147n=39n=29患病率（％）39磺脲类与瑞格列奈类的低血糖反应CulyCR,etal.Drugs.2001;61(11):1625-60.瑞格列奈(n＝1228,0.5－4mg饭后2－4次)VS.格列本脲,格列吡嗪,格列齐特(n=597，<16mg/d)发生率1年40那格列奈的低血糖反应P<0.05

发生事件数安慰剂症状性确诊SalorantaC,etal.JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism87(9):4171–417641两种不同降糖药物

合用增加低血糖发生危险HortonES,etal.DiabetesCare2000;23(11):1660–1665二甲双胍+那格列奈组（n=172）13.626.612.810.1020406080100治疗组总体（n=701）二甲双胍组（n=178）那格列奈组（n=179）二甲双胍+那格列奈低血糖危险升高低血糖发生比例（％）42主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹®在低血糖防治中的作用43高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖44糖尿病治疗的平衡之道糖尿病治疗有效安全45低血糖的常见危险因素内源性胰岛素缺乏，意味着胰高糖素反应的缺乏低血糖和/或未察觉低血糖的历史肾功能不全睡眠状态强化治疗胰岛素或胰岛素促分泌剂过量或使用不当未按时进食，或进食过少近期中等至激烈的运动，增加葡萄糖的利用酒精摄入减少内源性葡萄糖生成46严重低血糖的预防糖尿病教育（如自我血糖监测等）合理选择使用降糖药物（适应症、剂量以及与其他药物的相互作用）47低血糖的处理：神志清楚者15-20g快速起效的糖类（如葡萄糖片）15分钟复查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再给以15g血糖在3.9mmol/L以上，但距离下一次就餐时间在一个小时以上，给予含淀粉和蛋白质的食物48低血糖的处理：神志不清楚者胰高糖素1mgIM或IV静脉推注高浓度葡萄糖25g15分钟复查血糖血糖仍≤3.9mmol/L，再给以25g49主要内容低血糖的危害医源性低血糖低血糖的应对拜唐苹®在低血糖防治中的作用50Zick,AcarboseFibel20010持续性血糖监测:拜唐苹®

3x50mg/日治疗7周前后比较拜唐苹®降糖治疗－消峰填谷时间血糖水平(mg/dL)51拜唐苹

—作用机制独特拜唐苹

不刺激内源性胰岛素分泌，单药治疗时不引起低血糖碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

空肠回肠空肠回肠未服用拜唐苹

服用拜唐苹

碳水化合物吸收碳水化合物52拜唐苹®单用或联用其他药物明显降低餐后血糖拜唐苹®+饮食拜唐苹®+二甲双胍拜唐苹®+磺脲-3.9-3.5-1.5-5-4.5-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50平均餐后血糖较基线的变化值（mmol/L）MertesG.DiabetesResClinPract.2001;52(3):193-204.53拜唐苹®减少

胃倾倒综合征导致的低血糖

JGastroenterolHepatol.1998Dec;13(12):1201-6.TreatmentbeforeTreatmentwithacarbosep<0.05p<0.0154拜唐苹®显著降低

反应性低血糖发生率EurJClinInvest.1994Aug;24Suppl3:40-4降低糖尿病患者低血糖发生率，拜唐苹®与安慰剂的对照试验55拜唐苹®与磺脲类药物合用

减少低血糖发生率RosakC,etal.DiabetesNutrMetab.2002Jun;15(3):143-51.拜唐苹®、格列本脲单用及合用低血糖发生率比较格列本脲组拜唐苹®+格列本脲组拜唐苹®组0%5%10%15%20%25%30%0N＝842型糖尿病患者低血糖发生比例（％）29％10％56预混人胰岛素30/70，一日2次治疗前血糖情况57拜唐苹®＋预混胰岛素30/70降低餐后高血糖，减少血糖波动58小结