大气PM与心血管疾病讲稿

大气PM2.5与心血管疾病吕吉元山西医科大学第一医院2012.11.23Scanningelectronmicroscopy(SEM)observations.Theparticulatematter(PM)samplescollectedintheruralsite,intheurbansiteortheindustrialsitehavebeenstudiedusingSEM.Accordingtotheirrespectivesamplingsitesand,therefore,origin,somemorphologicdifferencesbetweenthePMfromthethreecollectedsampleswereobserved.目录细颗粒物(PM2.5)简介PM2.5流行病学研究PM2.5致病机制PM2.5致病机制研究PM2.5简介PM2.5来源：PM2.5产生的主要来源，是日常发电、工业生产、汽车尾气排放等过程中经过燃烧而排放的残留物，大多含有重金属等有毒物质。其它来源包括道路扬尘、建筑施工扬尘、工业粉尘、厨房烟气。在空气中可转化为PM2.5的气体污染物主要有二氧化硫、氮氧化物、氨气、挥发性有机物。

PM2.5简介细颗粒物成分：颗粒物成分复杂，含有机成分（如多环芳烃）、无机成分（如NOX、O3、SO2等）、金属离子（如铅、锌等）。PM2.5简介（细颗粒物标准）PM2.5简介2012年2月29日，国务院总理温家宝，通过新的《环境空气质量标准》。新标准最大的调整之一就是将PM2.5纳入常规空气质量评价，这也是我国首次制定PM2.5标准。这标志着PM2.5已经引起我国政府的高度重视，PM2.5在我国的监测、预防、研究必将翻开新的历史篇章。PM2.5简介(目前污染现状)

PM2.5简介世界卫生组织2005年在《空气质量准则》中指出，当PM2.5年均浓度达到每立方米35μg/m3时，人均死亡风险比每立方米增加10μg增加15%。PM2.5每立方米浓度上升20μg/m3，中国和印度每年有约34万人死亡。目录细颗粒物(PM2.5)简介PM2.5流行病学研究PM2.5致病机制PM2.5致病机制研究PM与心血管疾病的流行病学研究1.急性暴露研究:Pope等以美国犹他州及西部郊区1994至2004年间施行冠状动脉造影的12865例患者为研究对象，采用回顾性病例交叉研究设计和条件Logistic回归分析方法，探讨PM2.5急性暴露与心血管病的关系，结果表明，PM2.5水平提高10µg/m3，急性缺血性心脏事件(不稳定性心绞痛、心肌梗死)提高4.5%(95%CI：1.1%～8.0%)。

PopeCA3rd,MuhlesteinJB,MayHT,etal.

Ischemicheartdiseaseeventstriggeredbyshort-termexposuretofineparticulateairpollution.Circulation,2006,114:2443-2448.另外一些研究开展了减少PM暴露的相关研究，结果表明PM2.5水平下降可导致心血管死亡的下降、平均期望寿命的延长。例如2009年1月，世界著名流行病专家Pope等研究结果表明：排除吸烟习惯、收入、受教育程度等干扰因素后，细颗粒物（PM2.5）每下降10μg/m3，美国人平均期望寿命提高0.61±0.20年（P=0.004）。这是首次研究证实降低空气污染有助延长人的期望寿命，这一结果大大增强了研究者深入研究细颗粒物的信心。

PopeCA3rd,EzzatiM,DockeryDW.Fine-particulateairpollutionandlifeexpectancyintheUnitedStates.NEnglJMed,2009,360:376-386.PM与心血管疾病的流行病学研究慢性暴露研究:

最早进行慢性暴露研究的是Dockery等对美国哈佛等6城市进行的队列研究。8111例成人为研究对象，随访14~16年。研究的6个城市中，污染最重与最轻的城市，其标准死亡率相对比为1.26(95%CI:1.08%～1.47%)。1401例确认死亡病例中，646例死于心血管疾病。该研究首次提出大气污染物的长期暴露与不良健康效应的关系，并发现颗粒物与心血管疾病死亡率有相关性，且PM2.5以及硫酸盐与患者死因相关性最大。

DockeryDW,PopeCA,XuX,etal.AnassociationbetweenairpollutionandmortalityinsixUScities.NEnglJMed,1993,329:1753–1759.主要致病成分研究：OstroB等分析了2000至2003年间美国加利福尼亚州大气PM2.5成分与心血管死亡率的关系，结果表明，19种PM2.5主要成分中，碳、钾、锌与全年心血管死亡相关性最大。进一步按季节分层，在冬季，除了铝、钡、镍外，几乎所有污染成分都与心血管死亡相关，而在夏季，只有钾和心血管死亡相关。究其原因可能在于该地区冬季和夏季PM2.5浓度分别为24.6和14.0μg/m3，冬季的PM2.5中碳黑、有机碳、三氧化氮含量为夏季的大约2倍。是否还与气温有关仍需进一步探讨。OstroB,FengWY,BroadwinR,etal.TheEffectsofComponentsofFineParticulateAirPollutiononMortalityinCalifornia:ResultsfromCALFINE.EnvironHealthPerspect.2007,115:13–19.

PM与心血管疾病的流行病学研究目录细颗粒物(PM2.5)简介PM2.5流行病学研究PM2.5致病机制PM2.5致病机制研究PM与心血管疾病的致病机制研究1.氧化应激与炎症反应：2.血管舒缩功能、血液成分改变与血管内皮细胞功能失调3.心脏自主神经功能改变Fig.1.Summaryofthepathwaysbywhichparticulatematterpromotesacutecardiovasculareventsandatherosclerosis.Mechanismscanbebroadlydividedintodirectandindirectpathways.颗粒物污染为动脉粥样硬化危险因子？PM与动脉粥样硬化的动物研究PM与动脉粥样硬化的人体研究PM0.1与动脉粥样硬化易感性颗粒物污染为动脉粥样硬化危险因子？1.一方面颗粒物直接作用于呼吸道，引起气道氧化应激、炎症状态，释放炎性自由基、细胞因子，引起血管内皮功能失调、血栓形成倾向加重。另一方面，颗粒物其中一些成分（如PM0.1）直接进入血循环，可直接作用于血管内皮细胞，进而引起内皮细胞功能失调。2.氧化应激引起LDL氧化为OX-LDL,导致泡沫细胞形成，进而引发动脉粥样硬化。3.PM引起HDL功能失调导致其抗炎能力丧失或降低。4.在细胞水平，PM暴露引起内皮细胞内某些信号通路的激活。例如激活MAPK/NF-γB途径，引起炎性细胞因子释放，再如通过引起线粒体渗透性改变、线粒体功能紊乱，激活凋亡相关基因。目录细颗粒物(PM2.5)简介PM2.5流行病学研究PM2.5致病机制PM2.5致病机制研究

课题组关于细颗粒物的研究整体思路大气PM2.5在体研究动脉硬化？心功能？心律失常？凝血功能？机制研究（细胞培养、分子生物学、膜片钳技术等）提出防治措施注：与对照组相比a：P<0.05；与10μg/ml组相比b：P<0.05；与100μg/ml组比较c：P<0.01；与SOD+DMSO+PM100组比较d：P<0.01

前期实验结果（一）内皮完整各组间收缩率比较

注：各组间比较P>0.05

前期实验结果（二）去内皮各组间收缩率比较注：与对照组相比a：P<0.01、A：P<0.05；与10μg/ml组相比b：P<0.01、B：P<0.05；与100μg/ml组相比c：P<0.01

前期实验结果（三）内皮完整各组间舒张率比较前期研究结论：

1）PM2.5可引发Wistar大鼠体内氧化应激；加重动脉粥样硬化大鼠体内氧化应激状态。2）PM2.5急性染毒可引发动脉粥样硬化Wistar大鼠模型内皮细胞功能障碍，可表现为基因损伤程度增高、凋亡程度增强。入细胞核Nrf2入细胞核ARE介导的二相酶基因如HO-1等表达蛋白、脂质、核酸过氧化、线粒体受损大气PM2.5致内皮细胞氧化应激可能机制（参考相关文献完成）PM2.5ROSMAPKPI3K/AktPKCKeap1/Nrf2科学设想Nrf2Keap-1胞浆细胞核核膜ARE二相酶基因表达增多二相酶二相酶实验结果（一）69KDKeap1

1.0±0.11.0±0.11.0±0.1

68KDNrf2

1.0±0.11.6±0.1*2.0±0.2**#

32KDHO-1

1.0±0.11.7±0.1*1.9±0.2**#36KDGAPDH

PM2.5(μg/ml)050100

Nrf2,HO-1,Keap1,andGAPDHproteinbyWesternBlotting

实验结果（二）WesternblotanalysisshowsthatproteinexpressionofHO-1andNrf2wasinducedwithPM2.5treatmentinHUVECcells.B.densitometricanalysesofHO-1andNrf2、Keap1proteinlevels.TheamountofNrf2,Keap1,orHO-1proteinwasnormalizedtoGAPDHprotein，Resultsareexpressedas-foldinductioncomparedwiththatofcontrol.Dataexpressedareaverage±S.E.(n=3).*,P<0.05;**,P<0.01versuscontrolHUVECcells，#,P<0.05,versusHUVECcellstreatmentwith50μg/mlPM2.5实验结果（三）近年发表文章1.deathbymodulatingintracellularredoxviaNrf2pathwayinHumanumbilicalveinendothelialcells(HUVECs).ENVIRONMENTALTOXICOLOGY

2.细颗粒物致人脐静脉内皮细胞氧化损伤及人参皂甙Rg1对其干预效果的实验研究.中华心血管病杂志,2012,40（10）:864-868.3.颗粒物污染与动脉粥样硬化研究进展.中华心血管病杂志,2011,39(3):282-284.4.大气细颗粒物有机成分在体染毒对大鼠胸主动脉血管反应的影响及其与NO/NOS的关系.中国药理学通报,2011,27(5):682-685.5.不同成分致冠脉粥样硬化大鼠炎症作用的探讨.环