中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024 年修订）

中国多发性骨髓瘤诊治指南（2024年修订）演讲人：医学生文献学习多发性骨髓瘤（MM）概述

01多发性骨髓瘤（MM）概述定义与发病情况定义：一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病发病情况：在许多国家是血液系统第2位常见恶性肿瘤，多发于老年，目前仍无法治愈临床表现常见症状：骨髓瘤相关器官功能损伤的“CRAB”症状（血钙增高、肾功能损害、贫血、骨病）及继发淀粉样变性等表现症状影响：严重影响患者生活质量，需早期诊断和治疗诊断标准、分型与分期

02一、诊断所需检测项目基本检查项目：血液、尿液、骨髓、影像学及其他检查对诊断或预后分层有价值的项目：特定血液、骨髓、影像学及其他检查，用于精准诊断和分层二、诊断标准综合参考：美国国立综合癌症网络（NCCN）及国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南分类标准：明确意义未明单克隆免疫球蛋白病（MGUS）、冒烟型骨髓瘤（SMM）和活动性MM（aMM）的诊断标准三、分型按M蛋白类型分：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、轻链型、双克隆型及不分泌型，进一步分κ型和λ型罕见类型特点：IgD型：发病年龄轻、起病重IgM型：常伴高黏滞血症双克隆型：表现两种单克隆蛋白不分泌型：血清和尿液免疫固定电泳单克隆免疫球蛋白呈阴性寡分泌型：血清和尿液免疫固定电泳阳性但M蛋白量小IgE型：常转化为浆细胞白血病，预后较差。四、分期传统分期体系：Durie-Salmon（DS）分期体系国际分期系统：ISS、R-ISS、R2-ISS分期，用于评估疾病严重程度和预后鉴别诊断

03伴有M蛋白疾病：MGUS、WM、轻链型淀粉样变性、孤立性浆细胞瘤、POEMS综合征等其他疾病：反应性浆细胞增多症、转移癌的溶骨性病变、浆母细胞性淋巴瘤、单克隆免疫球蛋白相关肾损害（MGRS）等需鉴别疾病MM的预后评估与危险分层04预后因素宿主相关因素：年龄、体能状态、肾功能、合并症和老年身心健康评估（GA）评分等肿瘤相关因素：细胞遗传学异常、循环浆细胞、髓外病灶、基因表达谱等治疗反应：深度和微小残留病水平影响预后危险分层超高危：TP53双等位基因失活等高危：del(17p)或TP53突变等标危：不符合超高危和高危标准的情况MM的疗效评估05一、传统的IMWG疗效标准严格意义的完全缓解（sCR）：在CR标准之上，血清游离轻链（FLC）比值需正常，且经免疫组化证实骨髓无克隆性浆细胞。骨髓克隆性浆细胞的判定是用免疫组化检测，κ型患者κ/λ>4∶1、λ型患者κ/λ<1∶2，计数≥100个浆细胞。无骨髓活检病理时，可用敏感性10-4的多色流式细胞术监测替代。CR：血清与尿免疫固定电泳呈阴性，软组织浆细胞瘤消失，骨髓中浆细胞<5%。仅靠血清FLC水平为可测量病变的患者，除满足上述条件，血清FLC比值连续2次评估要恢复正常，注意CD38单抗会干扰IgGκ型CR判定。VGPR：血清蛋白电泳测不出M蛋白，或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h，但血清和尿免疫固定电泳仍阳性；仅依靠血清FLC为可测量病变的患者，受累和未受累血清FLC差值要连续2次缩小>90%。一、传统的IMWG疗效标准部分缓解（PR）：血清M蛋白减少≥50%，24h尿M蛋白减少≥90%或降至<200mg/24h。若血清和尿中M蛋白无法检测，要求受累与未受累血清FLC差值缩小≥50%。若血清、尿M蛋白及血清FLC都不可测，基线骨髓浆细胞比例≥30%时，骨髓内浆细胞数目减少≥50%。若基线有软组织浆细胞瘤，要求可测量病变最大垂直径乘积之和缩小≥50%。各项血清学、尿M蛋白指标均需连续2次评估，且无新骨质病变或原有病变进展。MR（仅用于难治/复发MM）：血清M蛋白减少25%-49%，24h尿轻链减少50%-89%。基线有软组织浆细胞瘤时，可测量病变最大垂直径乘积之和缩小25%-49%，溶骨性病变数量和大小不增加。一、传统的IMWG疗效标准SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病进展（PD）标准，且无新骨质病变或原有病变进展。PD：满足以下一项即可：血清M蛋白升高≥25%且升高绝对值≥5g/L，或基线血清M蛋白≥50g/L时，M蛋白增加≥10g/L。尿M蛋白升高≥25%（升高绝对值≥200mg/24h）。血清和尿M蛋白无法检出时，受累与非受累血清FLC差值增加≥25%，绝对值增加>100mg/L。血清、尿M蛋白及血清FLC都不可测时，骨髓浆细胞比例升高≥25%且绝对值增加≥10%。出现新软组织浆细胞瘤；原有可测量病变最大垂直径乘积之和从最低点增加≥50%，或原≥1cm病变长轴增加≥50%。一、传统的IMWG疗效标准临床复发：符合以下一项或多项：出现新骨病变或软组织浆细胞瘤（骨质疏松性骨折除外）。已有浆细胞瘤或骨病变明确增加（可测量病变最大垂直径乘积之和增加50%且绝对值≥1cm）。高钙血症（>2.75mmol/L）。血红蛋白下降≥20g/L（与治疗、非MM因素无关）。从MM治疗开始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）且与MM相关。血清M蛋白相关高黏滞血症。一、传统的IMWG疗效标准CR后复发：符合以下之一：免疫固定电泳证实血或尿M蛋白再次出现。骨髓浆细胞比例≥5%。出现PD标准之一。二、IMWG微小残留病疗效标准持续微小残留病阴性：二代流式（NGF）或二代测序（NGS）测骨髓微小残留病阴性且影像学阴性，至少间隔1年2次检测均为阴性，后续评估描述阴性持续时间。NGF微小残留病阴性：NGF指八色组合以上、检测敏感度10-5及以上的多色流式技术，像Euro-flow两管八色、一管十色技术，分析活体细胞数200万-500万个。NGS微小残留病阴性：通过设计多种引物PCR扩增与深度测序（如LymphoSIGHT平台等等效技术），检测全骨髓液肿瘤性浆细胞免疫球蛋白基因片段重排克隆，分析样本为新鲜/冷冻骨髓DNA，需有核细胞总数达200万个以上。二、IMWG微小残留病疗效标准联合影像学的微小残留病阴性：影像学用与基线相同技术，若用PET-CT，要求骨髓NGF或NGS检测微小残留病阴性，且原有PET-CT高代谢病灶消失，或SUV值低于纵隔血池、低于周围正常组织，在基线影像学病灶阳性、骨髓样本检测阴性后开展，可每年复查1次。微小残留病阴性后复发：连续监测失去微小残留病阴性状态（NGF或NGS证有克隆性浆细胞，或影像学提示MM复发）；固定电泳或蛋白电泳检测血清或尿M蛋白再现；骨髓中克隆浆细胞≥5%；出现疾病进展情况（新浆细胞瘤、溶骨性破坏、高钙血症等）。。新诊断MM的治疗06一、治疗原则SMM：高危SMM通常不提前干预，需严格监测；中低危SMM定期监测随访即可。一般原则：高龄、肾功能不全并非移植绝对禁忌。>70岁但体能状态佳的患者，ASCT仍可首选

。拟行ASCT的，移植前含来那度胺疗程≤4个，且尽量不用烷化剂，防干细胞动员采集失败与造血重建延迟。适合移植患者的诱导治疗：适合移植的新诊断患者，移植前用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、地塞米松三药联合方案诱导。肾功能受限可用泊马度胺、沙利度胺替来那度胺；硼替佐米皮下注射降周围神经病变风险，不耐受时换二代蛋白酶体抑制剂加CD38单抗还能提升疗效与微小残留病转阴率。一、治疗原则ASCT：诱导后尽早ASCT，对中高危患者更关键。一线未选ASCT的，诱导后也先采集冻存干细胞。动员方案用大剂量CTX联合粒细胞集落刺激因子或CXCR4拮抗剂；每次ASCT需CD34+细胞数≥2×10⁶/kg，理想是5×10⁶/kg。采集细胞不足时加CXCR4拮抗剂。建议采够双次或挽救性二次移植的量。预处理常用美法仑140-200mg/m²

，肌酐清除率<30ml/min或脏器功能受损时，减至140mg/m²

。高危患者可6个月内二次移植，即便首次达≥CR也推荐，两次移植间无需维持或诱导治疗。移植后巩固治疗存争议，用诱导方案2-4疗程后维持治疗，或直接维持。年轻高危有合适供者，诱导或ASCT后可考虑异基因造血干细胞移植。不适合ASCT患者的诱导治疗：依IMWGGA评分，健康或中等健康用三药/四药联合衰弱先两药联合（如Rd、Vd），好转后加药，也能加CD38单抗。诱导有效就用8-12疗程至最大疗效再维持，或持续用原方案。一、治疗原则维持治疗：可选来那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，高危用联合方案维持2年以上。国际上不推荐沙利度胺维持，但国内因价低有患者用，高危别单用。来那度胺对细胞遗传学标危及中危患者更有益。不耐受硼替佐米神经炎，换二代蛋白酶体抑制剂。无高危因素至少维持2年，有高危因素持续到疾病进展。按微小残留病状态调维持治疗时间和强度还在试验阶段。二、诱导治疗方案适于移植患者的诱导治疗强推荐：VRd（硼替佐米/来那度胺/地塞米松）、VCd（硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松）、VTd（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）；条件允许加CD38单抗，有神经病变换二代蛋白酶体抑制剂。中等程度推荐：VPd（硼替佐米/泊马度胺/地塞米松

，肾功能损伤用）、PAd（硼替佐米/阿霉素/地塞米松）、Vd（硼替佐米/地塞米松）、Rd（来那度胺/地塞米松）、RCd（来那度胺/环磷酰胺/地塞米松）。弱推荐：TAd（沙利度胺/阿霉素/地塞米松）、TCd（沙利度胺/环磷酰胺/地塞米松）。二、诱导治疗方案不适合移植患者的初始诱导方案强推荐：DRd（CD38单抗/来那度胺/地塞米松）、D-VMP（CD38单抗/硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松）。中等程度推荐：VMP（硼替佐米/美法仑/醋酸泼尼松）、MPT（美法仑/醋酸泼尼松/沙利度胺）

。复发MM的治疗07一、治疗原则首次复发：核心目标是争取最大程度缓解病情，拉长无进展生存期。优先采用高效联合治疗方案，力求再次达成部分缓解（PR）及更优疗效。若存有冻存的自体干细胞，还可开展挽救性自体造血干细胞移植（ASCT）。多线复发：把提升患者生活质量当作关键目标，同时尽可能让病情得到最大程度缓解。侵袭/症状性复发与生化复发：侵袭性复发、症状性复发的患者，需即刻启动治疗流程。针对无症状的生化复发患者，要是受累球蛋白上升速度迟缓，仅需观察处理，每3个月随访一次；一旦单克隆球蛋白增速加快，例如3个月内翻倍，就要开启治疗。一、治疗原则复发后再诱导治疗：要依据对来那度胺、硼替佐米的耐药状况，挑选契合的联合化疗方案。对于伴有浆细胞瘤的复发患者，含细胞毒药物的多药联合方案更为适用。再诱导治疗后：要是治疗方案起效，建议持续用药，直至病情进展或者出现难以耐受的毒副作用。二、复发患者可使用的方案首先推荐患者参与契合的临床试验。伴有髓外浆细胞瘤的患者，能考虑采用以下方案：地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂

±

硼替佐米（dCEP±V）：利用多种化疗药物组合，可按需添加硼替佐米强化药效，打击肿瘤细胞。地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多种抗肿瘤药物，同样能选择性搭配硼替佐米

，增强对肿瘤的杀伤力。二、复发患者可使用的方案首先推荐患者参与契合的临床试验。伴有髓外浆细胞瘤的患者，能考虑采用以下方案：地塞米松/环磷酰胺/依托泊苷/顺铂

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硼替佐米（dCEP±V）：利用多种化疗药物组合，可按需添加硼替佐米强化药效，打击肿瘤细胞。地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多种抗肿瘤药物，同样能选择性搭配硼替佐米

，增强对肿瘤的杀伤力。二、复发患者可使用的方案二、复发患者可使用的方案支持治疗08支持治疗骨病的治疗用药选择：有症状MM患者静脉用双膦酸盐（如唑来膦酸）或皮下注射地舒单抗；无症状骨髓瘤不建议用双膦酸盐，除非临床试验。肾功能不全优先选地舒单抗。用药注意：静脉用双膦酸盐要控输注速度，前后监测肾功能，依其调剂量，肾功能恶化需停用至肌酐清除率恢复。骨靶向药前2年每月1次，2年之后每3个月1次，有新骨相关事件重启2年治疗。不良反应及应对：二者都可能致下颌骨坏死，用前口腔检查，用中避免口腔侵袭性操作，如需操作，前后停用3个月并抗感染；地舒单抗用后监测血钙防低钙血症。手术与放疗：有骨折、脊髓压迫等情况可行外科手术；低剂量放疗（10-30Gy）可姑息止痛、预防骨折或脊髓压迫，选受累部位局部放疗。支持治疗高钙血症降钙药物：地舒单抗、双膦酸盐是理想选择，地舒单抗降血钙快但要防低钙血症，双膦酸盐降血钙慢且受肾功能影响。综合治疗：严重症状性高钙血症还需水化（日补液2000-3000ml）、利尿（保持尿量>1500ml/d）

，还可用糖皮质激素、降钙素，肾功能不全可行透析。肾功能不全预防与治疗措施：水化、碱化、利尿防肾功不全，减少