胆囊癌的诊断与治疗进展2024

胆囊癌的诊断与治疗进展2024

胆囊癌(GBC)是胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的

8()%〜95%,在消化道肿瘤中死亡率排名第6位⑴。GBC症状与体征

无特异性，与胆囊结石和胆囊炎的症状难以区分，极易误诊误治，晚

期确诊患者超过50%。GBC具有很强侵袭性，是预后最差的恶性肿瘤

之一，5年生存率低于10%。因此，早诊断、早治疗对于GBC的预后

至关重要。

1、胆囊解剖与组织学

胆囊是梨形中空脏器，位于肝右叶下方胆囊窝，结构分为胆囊底、

胆囊体、胆囊颈、胆囊管。胆囊约30%附着在肝脏上，其余部分被腹

膜覆盖。胆囊管会入肝总管形成胆总管，与胰管汇合开口于十二指肠

乳头。胆囊管、肝总管、肝脏脏面构成胆囊三角，胆囊动脉穿行其中，

是胆囊切除术中最重要的解剖层次。胆囊储存、浓缩、释放胆汁，乳

化脂肪，在消化过程中起着很重要的作用。胆囊壁由黏膜、肌层、外

膜三层组成(图1)Ml。大多数GBC发生在胆囊的底部，只有少数

发生在颈部。95%GBC起源于上皮细胞，其中腺癌约占90%,是最常

见的组织学类型⑶。

图1胆囊解剖结构

2、GBC的危险因素

GBC发生频率在地理上有很大的变异性，可能与遗传因素及炎性

改变的相互作用有关。胆囊结石和慢性胆囊炎是GBC形成的主要危险

因素。85%的GBC患者有胆囊结石，且结石越大其癌变风险越高c胆

囊结石刺激局部黏膜，引起慢性胆囊炎，局部组织反复修复、增殖，

DNA在复制过程中发生突变，是GBC的首要危险因素［打o已有研究

⑸表明，胆囊结石患者的GBC发病率远高于无结石者，且胆囊结石

复发率极高，因此在临床中，已不再建议“保胆取石”术式，建议胆

囊结石患者早期即行胆囊切除术。

胆囊息肉也是GBC常见的危险因素，发病率可达5%,约60%的胆

囊息肉为胆固醇息肉，25%为子宫腺肌症伴黏膜增生。另外10%为炎

性息肉，4%为良性腺瘤但有癌变潜能。对于直径vlcm且伴有其他危

险因素的胆囊息肉，或无危险因素但直径cm的息肉，建议行胆囊

切除术。

全球范围内，GBC对女性的影响是男性的2〜3倍，可能是受各种

女性激素、胆固醇循环和沙门菌感染的影响，雌激素导致胆汁中胆固

醉过饱和，从而参与了胆囊结石介导的GBC发病机制，但雌激素在胆

囊癌发病中的作用程度尚不明确。其他危险因素包括肥胖、代谢综合

征、肝血吸虫病、胆囊变异、胰胆管汇流异常、先天肝外胆管囊肿、

原发性硬化性胆管炎、瓷化胆囊、幽门螺杆菌感染等；而其他因素，

如吸烟、食用芥末油、红辣椒、鱼腥草酮油和黄油黄、早年怀孕、使

用避孕药、重金属中毒等增加了GBC患病风险（表1）o在临床诊治

过程中，涉及相关危险因素时，建议进一步检查鉴别，以排除GBC,

防止漏诊漏治。

表1GBC危险因素

TableIRiskfactorsofGBC

主要独立病因依赖性病因

年龄吸烟史

性别.身体质状指数芥末油、鱼展草卸油和货

油黄

家族史早年怀孕

胆囊结石使用口服避孕药

慢性胆囊炎红辣锹

由沙门前、副伤寒沙门面或职业赫露.恭

伤寒沙”前引起的慢性感染次级胪汁般含ht

幽门螺杆陷黄色肉芽肿性胆囊炎

腆胆管汇流异常.先天肝外困金属

胆管囊肿

胆囊息肉遗传因素

度化胆囊

肥胖自由荔氧化产物

3、GBC的发病机制

胆囊结石或其他危险因素引起的慢性胆囊炎，是GBC发生发展的

主要过程，局部炎症是GBC进展的必备微环境，炎症引起的局部细胞

修复是胆囊壁发生基因改变的主要原因，按照炎症-组织化生-基因改

变-癌变的顺序逐步进展⑺。局部基因型改变逐渐积累，最终导致恶

性肿瘤。常见的致癌基因突变包括抑癌基因的失活、致癌基因的激活、

基因启动子区域的日基化和微卫星不稳定⑻。

有研究发现，慢性炎症使局部活性氧和活性氮水平升高，产生氧化

应激诱导DNA损伤，进而激活P53介导的肿痫抑制通路，P53通路通

GBC早期可出现肝功能异常、胆红素升高。肿瘤标志物检查也不

具有特异性，其中CEA、CA19-9、CA125、CA153在诊断GBC中有一

定的指导意义。直至目前，尚未发现GBC特异性的诊断指标［⑷⑸。

研究人员［,6：发现，GBC患者血液中常可发现甲基化的基因，如APC、

CDH1、CDH13、PTEN、3-OST-2、SHP1、WIF-1等，从患者血液中

采集基因组DNA来检测启动子甲基化水平，可能有助于早期诊断

GBCo但尚无有利证据表明其诊断价值，未得到临床广泛认可。近年

来，一些研究表明，某些microRNA的表达水平与胆囊癌的发生和预

后密切相关。Xue等W-研究表明，通过对microRNA的检测，可以为

胆囊癌的早期诊断和治疗提供新的靶点。分子探针技术的发展也为

GBC的诊断提供了新思路。2023年2月，重庆医科大学彭奇龄团队与

蒋宁团队、王建伟团队合作构建了3层CdSc/ZnS量子点（QDs）包覆

在SiO2纳米颗粒（NPs）上，形成Tri-QD£/PEI@SiC）2电化学探针，用

以检测循环肿瘤细胞和化疗耐药性监测［此。

43影像学检查

4.3.1.腹部超声

腹部超声是GBC的首选检查，具有诊断敏感度高（约80%）、成

本低、易于操作等特点。超声提示胆囊壁不均匀增厚、囊腔内有位置

固定的包块、＞1cm腺瘤样病变时，应予以特殊关注，若同时伴有胆

囊结石、胆囊炎等高危因素时，应高度怀疑癌变倾向口汨。但超声易

受腹壁脂肪、肠腔气体影响，产生伪影，且GBC早期超声检查没有特

异性。超声内镜则可避免肠气干扰，采用高频探头于肠腔内扫面胆囊

区域，且对肿瘤浸润层次、区域淋巴结进行准确判断。超声内镜在GBC

早期诊断中阳性率可达90%C20］o近年来，人工智能发展迅速，其中

深度神经网络模型在各种医学成像表现出色，深度神经网络实现了让

计算机自主学习并提取数据特征，最大程度上规避了伪影等影响因素。

Basu等［2,］开发了RadFormcr模型，在GBC诊断中准确率高达92%,

提高了早期GBC的诊断率。

4.3.2.CT检查

在胆囊小隆起样病变，尤其是V1cm的病变中，其敏感性远低于超

声，但其特异性高于超声。其优势在于不受肋骨、腹部脂肪、胃肠腔

气体影响。CT检查可显示胆囊形态学改变、浸润层次，尤其在GBC

转移的诊断中优势明显〔22〕。

4.3.3.MR检查

可准确评估GBC局部浸润深度、是否累及周围器官，多用于判断

肿瘤良恶性及肿瘤分期。但存在操作时间长、价格高、易出现伪影等

不足。结合磁共振胰胆管成像可更好的反应胰胆管解剖关系，对胆管

浸润型GBC诊断优势明显L23jo

4.3.4.正电子发射断层成像检查

正电子发射断层成像技术近年来迅速发展，其敏感度、准确度较高，

对于GBC复发、远处转移有很高的诊断价值。癌组织与,8F-FDG亲合

性高，可根据I8F-FDG聚集程度，结合病变形态及肿瘤标志物等进行

诊断，尤其适用于判断胆囊息肉样病变良恶性。但其费用高、辐射剂

量大、操作时间长，在临床中应用并不广泛，仅在其他诊断方法仍难

以确定时应用［241。Jia等125］发现［99mTc］Tc-HFAPi对恶性肿瘤具有

良好的靶向性，肾脏清除率快，在正常器官中摄取低，对比度更高，

并首次通过了临床试验验证。［99mTc］Tc-HFAPiSPECT/CT成本更低,

是GBC的早期检测最新的候选方式。

5、GBC的治疗

5.1.手术

手术是早期GBC治愈的唯一手段，但由于早期诊断困难，仅有20%

患者可根治性切除。GBC术式：单纯胆囊切除、胆囊癌根治术、胆囊

癌扩大根治术。根据GBC的TNM分期，选择不同术式（表2）。有

研究〔26〕表明，黄疸是GBC相对禁忌证，术后并发症增多，术前应仔

细评估，防止术后无良反应，影响患者生存质量。

*2胆JT癌分期与手术方式

Table2StagingandsurgicalmethodsofGBC

T、\1分期临床分期术式

爆发性肿痛（T）

Tk：原位癌0期:Tis、N0、M0单纯胆囊切除

Tia：侵及及有层I期:T1.N0,M0

Tib：侵及肌22AJWrT2a.NO.MO雌纯胆囊切除术+肝卜二指韧带淋巴结清打

T2a：侵及拉膜面的肌周结缔组织,但2B期:T2b、N0.M0胆囊痛根治术+胆囊床肝组织切除+胆囊：

未穿透浆膜角清归+肝十二指肠韧带JII总动脉旁」

T2h：或侵及肝脏面的肌周结缔组织.3A期:T3、N0、M0指肠周困、靴头后方、肠系膜匕动脉尚围淋

但未进入肝脏巴结清扫

T3：穿透浆膜和/或11接任人肝脏和/3B«JJ：TI-3.N1,MO扩大胆囊据根治术+受浸润肝段/半肝切除+

或一个邻近器官或结构.如十二淋巴结扩大清扫

指肠、结肠.腆腺、网膜或肝外胆管

T4：侵及门静脉.成肝动脉.或两个或4AWJ：T4.NO-1.M0

更多肝外器官或结构

区域淋巴结转移情况（N）4B期:任何T、N2、MO.或任何T、远处脏器、淋巴结转移,无法R0切除.应避

任何N、MI免手术.保守治疗

N0：无区域淋巴结转移

Nl：l~3枚区域淋巴结转移

N2：4枚以上区域淋巴结转移

远处转移（M）

M0：无远处转移

Ml：有远处

5.2.放射治疗（以下简称放疗）

放疗技术包括调强放疗、三维适形放疗、立体定向体部放疗。该技

术已成为重要的辅助治疗方式，为晚期GBC患者提供了肿瘤降期的可

能。术前辅助放疗，增加了R0切除的可能，术后放疗，防止GBC复

发［27］。但目前尚无有利证据表明放疗在GBC治疗中的有效性。

5.3.化学治疗（以下简称化疗）

有研究［28］表明，GBC患者化疗后5年生存率及无瘤生存率明显

高于单纯手术组。术后应用卡培他滨辅助治疗可以提高患者术后的总

生存期，已被视为标准治疗［29］。基于BILCAP研究和日本胆道外科

学会相关研究成果，《中国恶性肿瘤整合诊治指南：胆囊癌》［3。］推

荐Tib期以上患者首选卡培他滨单药为一线化疗方案。口〜W期患者

则推荐丝裂霉素C联合5-氟尿嚎嚏方案；晚期无法手术切除的患者推

荐吉西他滨联合顺相化疗方案（GC方案）⑶］、吉西他滨联合S1化

疗方案（GS方案）［32］、吉西他滨联合顺粕和白蛋白-紫杉醇化疗方

案（GC+白蛋白一紫杉醇方案）〔33］、伊立替康联合奥沙利粕、五叶

酸和5.氟尿喀唉化疗方案（mFOLFIRINOX方案）［34］0为探究双药

联合是否存在治疗优势，韩国延世癌症医院开展了“吉西他滨联合卡

培他滨对比卡培他滨单药辅助治疗手术切除的胆道癌的随机多中心Ill

期试验（KCSGHB20-14）”。许多临床和科研人员也在不断尝试多药

联合化疗方案，以期达到更好的治疗效果，Ioka等135］开展的吉西他

滨+顺钻+S-1方案首次在HI期临床试脸（NCT02182778）中延长了患

者生存期，且高于GC方案，具有成为晚期胆道肿瘤新的一线标准化

疗方案的潜力。2023年日本国立癌症研究中心开展的“新辅助吉西他

滨+顺粕+SJ对比可切除胆管癌患者直接手术治疗的随机多中心研究

(JCOG1920:NABICAT)”进入01期临床试验阶段。

5.4.靶向治疗

在临床诊疗过程中，仅有部分GBC患者表现出靶向治疗敏感度。

研究人员［36］尝试针对胆管恶性肿瘤相关靶点行靶向治疗，如表皮生

长因子受体、血管内皮生长因子，但治疗效果并不理想。结合高通量

测序，筛选出个体特异性靶点，如HER-2/neu阳性患者，应用拉帕替

尼、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，疗效显著［37-38］。随着分子生

物学技术的发展，特异度高、敏感度强的靶向药物仍在探索中，基因

和分子靶向治疗潜力巨大。

5.5.免疫治疗

程序性死亡配体1(PD-L1)在肿瘤细胞表面表达的免疫抑制蛋白，

与免疫细胞表面的程序性死亡受体1(PD-1)相互作用，抑制免疫活

动，使肿瘤细胞逃避免疫监视，造成免疫逃逸。已有研究ex表明，

GBC组织中PD-L1阳性率达54%。应用PD-1抑制剂阻断该通路，激

活免疫微环境中T林巴细胞，清除肿瘤细胞。目前已有针对PD-1的

派姆单克隆抗体与纳武单克隆抗体进入临床应用。2019年Ott等Ro〕

的研究表明，派姆单克隆抗体用于晚期GBC,总体缓解率达17%,中

位生存时间达6.2个月，提示派姆单克抗对晚期GBC具有抗肿瘤作用。

但其并非对所有PD・1、PD-L1阳性患者有效，其治疗效果存在个体差

异性。2022年9月，美国食品药品监督管理局批准Durvalumab（PD-L1

抑制剂）与化疗联合用于患有局部晚期或转移性GBC患者，这是其首

次批准在胆道癌中使用免疫疗法卬］o虽然GBC免疫治疗的临床数据

较少，却是GBC新的治疗策略。

5.6.细胞治疗

嵌合抗原受体T淋巴细胞（CAR-T）是目前最前沿的恶性肿瘤的治

疗方式之一，已有多款CAR-T产品上市，在血液系统恶性肿瘤中表现

出良好的治疗效果。研究人员开展了针对消化系统恶性肿瘤的CAR-T

疗法，2018年Feng等［⑶针对HER2阳性晚期胆道癌的CAR-T疗法

进入I期临床试验，结果证明CART-HER2免疫疗法的安全性和可行

性，给GBC患者带来了治疗希望。此外，嵌合EGFR、CD133靶点的

CAR-T疗法虽然有效控制了肿瘤进展，但出现了严重的不良反应L43Jo

尽管目前针对GBC的CAR-T疗法未取得突破性进展，但CAR-T疗法

仍是最具潜力的治疗策略，值得科研人员继续深入研究。

5.7.综合治疗

GBC治疗方式多样化，但治疗效果并没有显著改善。临床工作者

尝试多种治疗方式联合，以期改善患者预后。Hack等RO开展的靶向

治疗+免疫治疗