医院培训课件：《高尿酸血症和痛风的治疗》

高尿酸血症和痛风的治疗

痛风治疗的目的

尽快终止痛风关节炎的急性发作；防止痛风关节炎复发；预防或逆转尿酸盐沉积在关节、肾脏及其他部位而引起并发症；预防或逆转促进高尿酸血症的其他疾病，如肥胖、高甘油三脂血症及高血压。

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痛风和高尿酸血症的一般治疗避免外伤，受凉，劳累饮食限定热量摄入：限定热量的目的是使体重降至理想体重。总热量是根据每人的理想体重及劳动强度而定。理想体重＝身高(cm)—105。若病人体重在理想体重土10％时，为正常体重；高于理想体重的20％为肥胖；而低于20％者则为消瘦。

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痛风和高尿酸血症的一般治疗营养素的组成：在限定的总热量中，50％的热量是碳水化合物，20％的热能由蛋白提供，30％为脂肪提供。脂肪主要以不饱和脂肪酸为宜。痛风病人有伴发病时摄取热量[Kcal.d]消瘦正常肥胖轻度体力劳动353020-25中度体力劳动403530重度体力劳动45-504035

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痛风和高尿酸血症的一般治疗食物成分及饮水应进低嘌呤食物素食为主的碱性食物：碱性食物如蔬菜、水果等可使体内碱量增加，尿pH升高，促进尿液中尿酸的溶解。多饮水不喝酒：每天入水量不少于2升（咖啡可减低尿酸，茶无影响，含果糖饮料少用）。酒精使体内产生乳酸，降低尿酸的排出，啤酒含大量嘌呤，葡萄酒影响不大。

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痛风和高尿酸血症的一般治疗饮食按排：饮食应多种多样、有规律，不可暴饮暴食及经常饥饿，主张每日少量多餐为佳。适当运动不用降低尿酸排泄的药物碱化尿液:尿PH6.2-6.8控制相关疾病，如肥胖、高血脂、高血压、糖尿病等

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嘌呤饮食分级(每100g的含量)

甲级(150-103mg）乙级(50-150mg)丙级(0-15mg)胰、肝、肾、肉脯、肉汁、沙丁鱼肉、鱼、豆、菠菜豌豆、扁豆类、海味、蔬菜类、果汁类、乳类、蛋类、乳酪类、谷类及其制品1.免食肝、胰、肾、脑；每周二餐，每餐约80g，可选肉、鱼、家禽中的任一种2.以乳酪和蛋类代替肉食3.每日服1-2磅牛乳(粉)以补充蛋白4.免食所行肉脯、肉汁(浓缩)、肉5.中等量减少下列蔬菜类：蚕豆(青豆)、豌豆、扁豆、菠菜6.可食用各种果类制品，包括新鲜、冰凉、罐头以及干制品如果脯类．7.可食用各种谷类及其制成品8.增加热卡需要，适当增加糖类食物，尤其是需要低脂饮食，限制乳酪、乳奶油食物时低嘌呤饮食，每日含量约为150mg嘌呤

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降低尿酸排泄的药物酒精阿斯匹林（＜2.0g/24h)保泰松（＜200mg/24h)青霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇利尿剂滥用泻药胰岛素烟酸维生素B1、B12环孢霉素A甲氧氟烷左旋多巴返回

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碱化尿液

尿酸为弱酸，Pka为5.75。根据pH=Pka+Iog（游离尿酸盐/非游离尿酸），在pH为4.75时，91%的尿酸呈非游离形式，在pH为6.75时，则91%的尿酸为游离形式，尿酸盐比尿酸的溶解度大的多，易从尿中排泄。尿酸游离程度%

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碱化尿液正常人尿液PH是6.0左右，有明显的昼夜变化规律。夜间和清晨低，上午和午饭后出现碱潮，使PH上升6.0以上。痛风病人碱潮减弱或消失使早晨及全天的尿均为酸性。碱化尿液增加尿酸在尿液中的溶解度，防止肾结石形成。使PH在6.5-6.87为宜，超过7.0，易引起草酸钙及其它类结石的形成。碱性合剂：主要成分是枸椽酸40g、枸椽酸钠60g、枸椽酸钾66g、橙皮浸膏6g，再加入糖浆及水至600ml混匀。每次10m1，每日3-4。碳酸氢钠每日4-6g，分三次。

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无症状高尿酸血症-1发现无症状高尿酸血症，应注意下列几个问题：

高尿酸血症的原因是什么?有无伴随症状?有无引起组织或器官损伤?应如何做?

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无症状高尿酸血症-2是否治疗无痛风性关节炎、尿路结石和肾病等并发症的高尿酸血症尚无共识。没有充分的证据显示高尿酸血症对肾功能有不利影响，相关肾脏疾病往往由伴随的高血压所致。尽管有文章报道高尿酸血症是独立的冠心病风险因素，但尚存争论，未达共识。没证据显示纠正高尿酸血症对心脏病的进展有影响。

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无症状高尿酸血症-3所以不用降尿酸药物治疗无症状高尿酸血症。对于大部分偶有痛风发作的病人，预防治疗的风险可能大于收益。除非有遗传性尿酸生成过多或有发生尿酸性肾病的危险。强烈推荐找出可能存在的相关因素如肥胖、高血脂、酗酒、药物和高血压，并作相应处理。

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非药物疗法药物疗法：NSAIDs、皮质激素、秋水仙碱。开始治疗时间比选择药物更重要。治疗越早，效果越好。不要改变影响血浆尿酸盐浓度的药物。急性痛风的治疗原则

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非药物治疗受累关节休息（1-2天）。关节运动可加重炎症。受累关节休息可有助于恢复。

Agudeloetal.ArthritisRheum1972;15:609局部冰敷。Schlesingeretal.JRheum2002;29:331对发炎的关节热敷可加重炎症。

Dorwartetal.ArthritisRheum1974;17:563

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常用的NSAIDs分类英文半衰期(小时)每日总剂(mg)每次剂(mg)次/日洛索洛芬loxoprofen1.2180603双氯芬酸diclofenac275-15025-503-4萘丁美酮nabumetone241000-200010001-2塞来昔布celecoxib11200-400100-2001-2消炎痛：indomethacin7-1275-15025-503

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NSAIDs越早越好。先用最大剂量两天，疼痛好转再维持1-2天。具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应其他不良反应：肾脏、外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝损害等

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皮质激素对于单关节炎，伴肾功能不全或不能用其他药物的患者，可用皮质激素关节内注射,一般12-24症状可缓解。可口服强的松30-50mg/d或肌注ACTH40-50U，在7-9天内逐渐减量并停用注意副作用和禁忌症。

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秋水仙碱(colchicine)秋水仙碱为脂溶性药物，口服后在小肠上段吸收，2小时达峰值，半衰期4小时。主要存在于白细胞中，在肝肾脾肠道中浓缩，主要从胆汁和肠道分泌物中排泄，20%以原形从尿中排泄。其作用主要是干扰吞噬尿酸盐的PMN和滑膜细胞的趋化性，以停止或减少化学因子的分泌，终止急性发作或防治发作。在急性发作的早期用药效果较好，延误治疗常可造成病情迁延。秋水仙碱(colchicine)

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秋水仙碱(colchicine)-续用药剂量：首次1mg，此后每两小时0.5mg，直至出现①腹泻或呕吐；②疼痛缓解；③已达最大量（4.0-6.0mg）根据肌酐清除率调整秋水碱的剂量

>50mL/min，0.6mg每天二次35-50mL/min，0.6mg每天一次10-34mL/min，0.6mg每二到三天一次

<10mL/min，不用长期预防应与降尿酸药物联合应用

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秋水仙碱(colchicine)-续治疗剂量与中毒剂量很接近。主要副作用是胃肠道症状，如腹泻和呕吐，长期大量应用可引起营养不良综合征，出血性胃肠炎。虽有抗有丝分裂作用，但骨髓抑制少见，长期预防治疗，卵巢和睾丸功能基本正常在预防治疗中，一些病人出现近端肌无力或CPK升高，肌细胞支架断裂，轴索神经病，白细胞降低及脱发等不良作用，应注意控制剂量。肾功能不全者用药宜谨慎。

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何时开展降尿酸治疗降尿酸制剂可预防和逆转尿酸盐沉积。对于何时开始降尿酸治疗意见不一。有人认为第一次痛风发作后，也有人建议第二次发作后开始治疗。一般认为下列情况下可开始治疗：痛风发作后；有尿酸肾病(尿酸盐肾病、尿酸性肾病)；对拟行化疗的血液病病人防止高尿酸血症和尿酸盐淤积于收集系统。

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降尿酸药物--别嘌呤醇别嘌呤醇是一线药物,因为它限制较少。对尿酸生成过多和尿酸排泄减少都适用不用做24小时尿尿酸定量可用于有肾结石的患者可用于肾功能不良的患者，但剂量应作相应改变。

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促尿酸排泄药—苯溴马龙肾功能正常(Ccr>80mL/min)；无肾结石病史；普通饮食情况下，24小时尿酸排泄小于800mg的患者。对别嘌呤醇过敏者可用促尿酸排泄药对难治性病例，两者可联合应用

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降尿酸治疗的注意事项-1在痛风发作期，正在服用降尿酸药物者不要停用；未用者暂不使用。血尿酸突然增加会促使新结晶形成；突然减少会导致已形成的结晶从滑膜脱落。降尿酸应在急性痛风完全缓解4-6周后开始。降尿酸药物要逐渐加量，直至血尿酸水平降至6.8mg/dL以下，推荐5-6mg/dL降尿酸治疗一旦开始，应持续终身。

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降尿酸治疗的注意事项-2降尿酸治疗前2周开始予小剂量秋水仙碱(0.6-1.2mg/d)或NSAIDs预防痛风发作。预防疗程说法不一，一般推荐3-12个月。有人建议预防疗程应在尿酸水平达目标值后持续3-6个月，且在此期间无痛风发作。

降尿酸治疗后痛风可随时发作，除非关节内无痛风结晶，所以预防应持续到结晶溶解。

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次黄嘌呤嘌呤核苷酸黄嘌呤氧化酶尿酸尿酸盐结晶黄嘌呤组织中沉积消化道排出泌尿系排出吞噬作用伴急性炎症和关节炎NSAIDs秋水仙碱用于治疗痛风和高尿酸血症的药物的作用部位排尿酸药物别嘌呤醇皮质激素

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苯溴马龙是强力促尿酸排泄药，治疗剂量能降低正常人和高尿酸血症患者SUA浓度的1/3到1/2。口服单剂量100mg后，3h血清尿酸浓度开始下降，4-5h尿酸廓清达最大值。苯溴马龙（Benzbromarone）

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分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。它不影响肾小球滤过率，主要抑制近曲小管对尿酸的重吸收。苯溴马龙尿酸自由滤过

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苯溴马龙使用原则及注意事项

常规饮食，24h尿尿酸排泄低于800mg，限制嘌呤饮食低于600mg者。GFR≥20ml/min，BUN＜40mg/dl者,但Ccr<60ml/min者疗效不佳。有肾结石者慎用。治疗早期稳定之前，肾结石形成的危险性高达9％。多喝水，保持每日尿量在1500ml以上。调节尿PH值，晨尿宜在6.0-6.8。

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苯溴马龙的用法初始剂量为25mg／d，早餐时服用。服药1-3周后，再按血UA水平调整剂量。如UA＞7.0mg/dl，可服25-50mg的维持剂量砂砾性痛风患者，一般可用50-100mg的维持剂量，直至砂石被清除，血尿酸含量低于5.0mg/dl后，才能用50mg的维持剂量。

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苯溴马龙的毒副作用

主要是胃肠道反应，约3％-4％可出现腹泻、肾绞痛和诱发急性痛风发作，故在治疗初期可同服秋水仙碱0.5mg，每日2次。其它如皮疹、过敏性结膜炎亦有报导

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苯溴马龙与其他药物的相互作用同服水杨酸不影响该药促尿酸排泄作用。能对抗氯噻嗪引起的高尿酸血症，而不影响其利尿作用。同服小量阿司匹林可降低该药促尿酸排泄作用。吡嗪酰胺可降低苯溴马龙疗效。能明显增强苯丙酮香豆素和双香豆素乙酯的抗凝效应。

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其他排泄尿酸药物苯溴马隆氯沙坦二氟尼柳羟苯磺丙胺非诺贝特阿扎丙宗磺吡酮碘番酸甲氯芬那酸氨氟替唑碘奥酮水杨酸盐类维生素C碘泊酸钙格隆溴铵甘氨酸醋酸己脲甘油愈创木酯乳清酸降钙素过时的四环素类柠檬酸盐双香豆素酚红雌激素类阿扎尿苷

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别嘌呤醇别嘌呤醇是黄嘌呤醇氧化酶抑制剂，它在肝内代谢，半衰期1-3小时，其代谢物奥昔嘌呤醇半衰期12-17小时，故可每日一次用药。别嘌呤醇及其代谢产物的作用不在肾脏,故对肾脏有损害的痛风患者仍可应用。别嘌呤醇不增加尿酸的排泄，故对有肾结石的痛风病人作用较佳。

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别嘌呤醇及其代谢产物与黄嘌呤醇氧化酶的亲和力大于黄嘌呤和次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇氧化嘌呤

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别嘌呤醇的适应症高尿酸血症伴尿酸生成过多采用低嘌呤饮食后24h尿酸排泄量仍大于600mg或常规饮食大于800mg者。高尿酸血症伴HPRT缺乏或PRPP合成酶活性过度尿酸性肾病肾结石继发于骨髓增生性疾病，特别是在化疗或放疗之前，对防止急性肾梗塞及肾病有显著效果。排尿酸药物疗效不佳或不能耐受痛风伴肾功能障碍对排尿酸药物过敏

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别嘌呤醇的用法开始用量每日50-100mg，根据尿酸水平每2-4周增加50-100mg，最大量可达800mg，分2-3次服。血尿酸至0.36mmol/L后，维持治疗。

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根据肾功能调整别嘌呤剂量肌酐清除率维持剂量0每三天100mg10每二天100mg20每天100mg40每天150mg60每天200mg80每天250mg100每天300mg120每天350mg140每天400mgCr1.2-2mg≦200mgCr>2mg<100mg

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别嘌呤醇的不良反应常见的副作用有胃肠不耐受、皮疹。有人认为皮疹的出现并不意味一定要停药，如皮疹不重，可暂停，待皮疹消退后再试用。AP能阻止黄嘌呤醇转变为尿酸，长期服用可以引起黄嘌呤醇肾病或结石形成。其他副作用包括发烧、中毒性表皮坏死松解症、脱发、骨髓抑制伴白细胞减少、血小板减少症、粒性白血球缺乏症、再生障碍性贫血、肉芽肿性肝炎、黄疸、结节病样反应和血管炎。

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别嘌呤醇过敏综合症约2%会出现皮疹，估计0.4%的病人,特别肾功不良或同时服用噻嗪类利尿药可出现严重特异质反应，即别嘌呤醇过敏综合症该综合征一般于用药后2-6周出现，其特点为皮疹、发热、嗜酸细胞增多和多脏器受累，死亡率达25%。

BMJ

2005;331:623-624

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别嘌呤醇过敏综合症

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别嘌呤醇过敏综合症的诊断标准

明确的用药史无其他可引起类似临床症状药物的服药史临床症状:至少满足下列两条中的一条至少满足下列主要条件中的两项：肾功能恶化急性肝细胞受损皮疹，包括中毒性表皮坏死、多形红斑或弥散型斑丘性或剥脱性皮炎上述主要条件中的一项加下列次要条件中至少一项：发烧嗜酸细胞增多白细胞增多

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别嘌呤醇与其他药物的相互作用酒精可减低别嘌呤醇的作用。与氨苄青霉素和阿莫仙合用可增加皮疹的发生率。别嘌呤醇可减低肝微粒体药物代谢酶活性，延长血中茶碱和华法令的半衰期。

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别嘌呤醇与其他药物的相互作用别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤都通过黄嘌呤氧化酶灭活，故两者合用时，硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤应减量50%.还可能增加MTX和其它细胞抑制剂的毒性。别嘌呤醇有促进丙磺舒对尿酸的排泄作用，二者合用对结节肿缩小或消失效果较快。

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其他降尿酸药物非布索坦（Febuxostat）是一种新型的非嘌呤类的黄嘌呤氧化酶抑制剂，经肝脏代谢，肾功不全者不需调整剂量。

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痛风间歇期的治疗-1

预防痛风的急性发作--应用降低血尿酸药时，血清尿酸含量的迅速变化可以诱导痛风急性发作--患者有发作的趋势，如过度劳累、关节不适、轻度疼痛、内科疾病、外科手术前、受凉等，亦应预防治疗。--急性发作频繁者预防用剂量大小，依情况而定。一般是秋水仙碱0.5mg，每日1-3次，有的每周0.5-1.0mg，即能有效地预防发作。NSAIDs每日3次，具有同样效果。避免高嘌呤饮食及其它诱发因素

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痛风间歇期的治疗-2维持血清尿酸在正常范围--降低血尿酸药物剂量要给足，使血清尿酸降至正常范围。--对于有广泛痛风石的患者应联合用药，使结节缩小，降低尿酸池贮量，对预防并发症和急性复发是有益的。

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慢性痛风性关节炎的处理

本期的特征有--血清尿酸水平持续升高。--多数关节炎炎症持续存在,时有加重。--常伴有骨关节破坏、肾功能