COC发展与流产后应用课件

L.CN.WH.01.2013.0164COC:50年发展与流产后应用Page22010：根据调查，全球目前大约有一亿女性服用避孕药，欧洲各国口服避孕药使用率达到45%，北美地区达36%，而在中国使用率却不到3%。1987：研究确认，口服避孕药可预防子宫内膜癌和卵巢癌，危险性几乎减半1973，上市含有30微克雌激素。1969：低计量口服避孕药时代开始。第一个低剂量口服避孕药公元2世纪，Soranus，一位希腊医生，建议希腊妇女同房后反复跳跃七次以避孕。欧洲的妇女则采用“更可靠的方法”，医生鼓励她们半夜里来回推四次磨在公元前421年，亚里士多德提到用薄荷类植物来避孕之时，希波克拉底（公元前460-377年）认识到野生胡萝卜的种子能防止怀孕。.20世纪最伟大的科学进步1960：第1个口服避孕药首先在美国获得批准，1961年进入欧洲市场大部分国家1953：GeorgePincus(1903-1967，“避孕药之父”)及其同事发现，孕激素可以抑制兔子排卵，随后做了妇女的临床试验。避孕药历史2012：世界领先科技的新一代紧急避孕药新斯诺左炔诺孕酮滴丸在中国问世Page3在人权角度被评为过去150年里最伟大的医药行业的创新避孕药不仅使许多女人获得了生育的自由，据说它还导致了西方伦理的巨大变化。正如美国《时代》周刊对口服避孕药的封面报道中所描述：作为一种符号，口服避孕药革命性地改变了半个世纪以来的人际关系和女性角色。它赋予女性很多方面的权利，例如接受教育和拥有事业。口服避孕药将女性带入了一个拥有权利的新时代避孕药历史价值

美国国家经济研究局口服避孕药的出现在20世纪90年代拉动女性工资增长了50%。避孕药，让优秀的女性更优秀

人类寻求避孕方法的足迹各种稀奇古怪的避孕方法丝质油纸、破布团、海绵塞入女性阴道作为屏障肚脐贴麝香藏红花清洗剧烈运动性交后蹲下、打喷嚏、上下蹦跳反复跳跃七次半夜里来回推四次磨系挂护身符骡子耳屎、黄鼠狼睾丸、黑猫骨头制成护身符生殖器上涂抹各种东西5非激素短效避孕方法的可靠性有待提高避孕方法使用第一年意外怀孕率(%)正确并持续使用一般使用不避孕8585男用避孕套215体外排精427安全期525杀精剂1829阴道隔膜616WHO:Medicalcriteriaforcontraceptiveuse.4thEdition,2009.6LudwigHaberlandt

(1885-1932)奥地利生理学家应该有一种比避孕套更好以及更有效的避孕方法。我们可以通过现有的现代生物学和生理学的知识来开发一种避孕方法（LudwigHaberlandt

1919）他把妊娠大鼠的卵巢移植到非妊娠大鼠中，非妊娠大鼠的排卵受到抑制。大自然就会防止再次妊娠的发生“IfthereeverwasagrandfatherofthePill,LudwigHaberlandtaboveallothersdeservesthathonor”--CarlDjerassi(chemist,novelist,playwright)口服避孕药之父GregoryPincus是研究口服避孕药的先驱。他被许多人认为是真正的“避孕药之父”。20世纪50年代末，他在波多黎各做了一项研究，首次用雌、孕激素联合作为避孕药，未发生一例妊娠。1960年，第一片高剂量甾体激素口服避孕药ENOVID在美国上市(含150µg雌激素)

1961年，德国先灵公司在澳大利亚和德国推出了Anovlar，是欧洲市场上第一个口服避孕药。在欧洲上市之初，妇女避孕尚不被法律和社会所接受，因而Anovlar最初是作为治疗“痛经”药物介绍给广大欧洲妇女的，“避孕”被列为一项副作用。ENOVID和Anovlar欧洲避孕药企业生产安全引发的罢工示威游行101993年，口服避孕药被英国《经济学家》杂志评为现代7大奇迹之一“赋予女性自主选择生活的权利”“激素避孕是20世纪最被低估其益处的发明之一，它和抗生素/疫苗一样挽救了无数生命！”女性独立自主的里程碑全球使用人群逐年增加Source:Worldbank,MIDAS妇女比例57,658,658,960,861,562,420032004200520062007Q2200812中国育龄女性COC普及率远低于发达国家数据来源：UnitedNations,DepartmentofEconomicandSocialAffairs,PopulationDivision(2011)13低估有效？误解安全？不知获益？人们对COC的常见误区研究最系统、使用最广泛的药物之一非常有效——近100%避孕效果安全，久经验证50年临床使用经验和研究证据迅速可逆:停药第一周期即有70%女性恢复排卵停药3个月内90%广泛的非避孕健康益处曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2004:276915避孕是女性的长期需要有效安全受益健康育龄女性长期服用的“药”口服避孕药的作用机制机制作用孕激素抑制LH抑制排卵抑制子宫内膜增厚宫颈粘液雌激素抑制FSH协同抑制排卵减少突破性出血FSHLHEPCOC避孕效果非常可靠

优于其它短效避孕方法避孕方法使用第一年意外怀孕%正确并持续使用一般使用不避孕8585短效避孕方法COC0.38男用避孕套215体外排精427安全期525杀精剂1829阴道隔膜616WHO:Medicalcriteriaforcontraceptiveuse.4thEdition,2009.18有效安全受益健康育龄女性长期服用的“药”全部意外事故1/2900交通事故1/5000飞机失事1/25000雷击1/200万年龄<35岁、不吸烟的OC使用者1/

166.7万年龄<35岁、吸烟的OC使用者1/57800妊娠1/8700总体健康风险低

对于健康且不吸烟的女性，服用COC的健康风险极低TrussellJ.inHatcherRAetal.ContraceptiveTechnology19thEdition.NewYork,NY:ArdentMedia,2007,p36WHO指南证实：

排除“危险”因素，使用COC没有限制月经初潮至40岁前不吸烟BMI指数正常非糖尿病血压正常服用复方口服避孕药没有任何限制DepartmentofReproductiveHealth,WorldHealthOrganization.Medicaleligibilitycriteriaforcontraceptiveuse.Fourthedition,2009无使用禁忌症澄清传言与真相COC会引发癌症COC可减少卵巢癌和子宫内膜癌发生1COC很不安全对于健康、不吸烟的女性，COC并不增加心脏病或卒中的风险

2。VTE风险罕见，且低于妊娠/分娩时的风险。COC影响生育COC不影响生育，停药即可妊娠1COC不能长期服用长期服用COC能获得更多健康益处11.WHO:HandbookforFPProviders.2007.2.WHOTechnicalReportSeries,No.877,1998:24.22COC降低总体妇科癌症风险COC与宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌关系的队列研究VesseyM,RPainter.Oralcontraceptiveuseandcancer:Findingsinalargecohortstudy,1968-2004.BrJCancer2006,95:385-89.病例数随访时间1968－2004结论1703234年COC使用者总体妇科癌症风险降低（RR0.7，0.5-0.8）部位Hannafordetal.2007(>1,000,000

妇女年)相对危险度(95%CI)Vessey&Painter2006(>500,000妇女年)相对危险度(95%CI)

子宫内膜癌0.58(0.42–0.79)0.3(0.2–0.6)卵巢癌0.54(0.40–0.71)0.5(0.3–0.7)宫颈癌1.3(0.9–1.9)4.2(1.8–12.0)乳腺癌0.98(0.87–1.1)1(0.8–1.1)HannafordPCetal.BMJ2007;335:651VesseyM&PainterR.BrJCancer2006;95:385–9？COC降低子宫内膜癌和卵巢癌风险不增加乳腺癌风险24COC与心血管疾病WHO：无论任何年龄，只要是不吸烟、血压正常、非糖尿病的女性，服用OC不增加心肌梗塞风险WHOTechnicalReportSeries,No.877,1998:24.CroftP,HannafordPC.BMJ.1989;298:165–8.无危险因素女性（无高血压，不吸烟），服用含EE<50µg的OC，不增加其发生缺血性或出血性卒中的风险25已公认的结论：低剂量COC发生VTE属罕见范畴（1/1000-1/10000）低剂量COC发生VTE风险低于妊娠和分娩期间的风险COC与VTE26未怀孕未使用COCCOC使用者孕期*产后

(12周)1–5/10000妇女年010203040506070*Pregnancydatabasedonactualdurationofpregnancyinthereferencestudies

Basedonamodelassumptionthatpregnancydurationisninemonths,therateis7to27per10,000WY不同阶段育龄女性的VTE风险3–9

/10000妇女年5–20

/10000妇女年40–65

/10000妇女年服用时间越长，风险越低发生率服用时长（月）FigureadaptedfromDinger,etal.Contraception2007;75(5):344–54“COC并不天生意味着风险，而是个别女性存在高风险。我们只要识别出不适合COC的女性，就能让COC更好地为适合的女性服务”PaulBrenner,M.D.Professor,OB-GYNUSA控制风险的关键——识别“高危女性”吸烟（尤其是年龄>35岁）VTE家族史及个人史肥胖（年龄>35岁且BMI>30时应慎用）同时伴有其它VTE危险因素甄别危险因素，风险可控29COC对生育的影响WHO：COC不影响生育。因此停用COC后，妇女生育力的很快恢复，会像使用非激素方法的妇女一样很快怀孕。1因此停用COC后可以立即妊娠，无须等待2WHO：既往高水平证据已表明COC不会引起胎儿出生缺陷，如果妇女在服用COC期间妊娠或在妊娠后偶然服用了COC，也不会损害胎儿的健康。1WHO:HandbookforFPProviders.2007.9程利南.口服避孕药与妊娠.实用妇产科杂志,2007,23(10):590.

.30癌症

卵巢，内膜，宫颈，乳腺心血管

心梗，卒中，VTE生育与出生缺陷长期安全性

总体有益风险极低无影响有效安全受益健康育龄女性长期服用的“药”32可靠避孕月经症状临床益处非意愿妊娠异位妊娠人工流产妊娠相关死亡周期控制痛经功血经前期综合征子宫内膜异位症多囊卵巢综合征痤疮COC对女性生殖健康具有众多保护作用避孕获益额外获益1,2疾病风险卵巢癌子宫内膜癌盆腔炎卵巢良性囊肿缺铁性贫血1.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2004:2769.2.韩字妍.现代口服避孕药除避孕外的妇科临床应用.实用妇产科杂志.2009,25(2):71.19602011有效性Safety19602011安全性AddedBenefitsSafety19602011额外益处历经50年发展开启了研发新篇章——更安全、更受益34COC发展方向雌激素＋DRSPLNGNETAMPAMGALNGDSGGSDCPACMADNGProgesterone02040608010012014016019601969197519852000降低剂量35µg以下孕激素选择优品35以往COC的潜在不利影响炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用

体重皮肤、毛发痤疮，皮脂溢

血压血脂HDL-CLDL-C水肿症状糖代谢异常不利不利36新型孕激素的研发需求合成孕激素19-去甲睾酮衍生物甾烷类甲基炔诺酮左炔诺孕酮诺孕酯去氧孕烯孕二烯酮炔诺酮醋酸炔诺酮双醋炔诺醇雌烷类17α-螺甾内酯屈螺酮孕酮衍生物孕烷类醋酸甲羟孕酮醋酸环丙孕酮醋酸氯地孕酮37屈螺酮的药理学活性接近天然孕酮

常用孕激素药理学活性孕激素活性雄激素活性抗雄激素活性抗盐皮质激素活性糖皮质激素活性孕酮+–(+)+–屈螺酮+–++–CPA+–+–(+)去氧孕烯+(+)–––地诺孕素+–+––孕二烯酮+(+)–(+)–左炔诺孕酮+(+)–––MPA+(+)––(+)炔诺酮+(+)–––诺孕酯+(+)–––替勃龙++–––+相关活性;(+)无临床相关活性;–无活性

CPA:醋酸环丙孕酮;MPA:醋酸甲羟孕酮

FuhrmannU,etal.Contraception1996;54:243–51.RubigA.Climacteric2003;6Suppl3:49–54.MuhnP,etal.AnnNYAcadSci1995;761:311–35.KrattenmacherR.Contraception2000;62:29–38.PhilibertD,etal.GynecolEndocrinol1999;13:316–26.LeidenbergerF.KlinischeEndokrinologiefürFrauenärtze.Berlin,Heidelberg:SpringerVerlag,199738醛固酮血管紧张素I+雌激素血管紧张素原肾素水钠潴留,排钾血管紧张素II1增加血容量2易感者血压增加3水钠潴留(水肿,胃胀,体重增加,乳房胀)OelkersW.MolCellEndocrinol.2004;217:255.PittB,etal.NEnglJMed.1999;341:709.肾上腺屈螺酮XXX接近天然孕酮：对抗雌激素诱导的水钠潴留屈螺酮的抗雄作用通过直接竞争性结合雄激素受体发挥作用

不与SHBG结合不阻断SHBG与雄激素结合抑制卵巢和肾上腺生成雄激素活性约为同剂量CPA30%MuhnPetal.Contraception1995;51:99–110.雄激素受体结合睾酮阻断雄激素受体结合睾酮变不利为有利，改善不良作用炔雌醇19-去甲睾酮来源孕激素水钠潴留作用雄激素样作用

体重皮肤、毛发痤疮,皮脂溢

血压

血脂HDL-CLDL-C水肿症状

糖代谢异常屈螺酮抗盐皮质激素活性抗雄激素活性对抗水钠潴留阻断雄激素受体无影响有利有利屈螺酮入选！41优思明®(屈螺酮炔雌醇片)问世

—全球首个含屈螺酮COC成份:炔雌醇(EE)30µg屈螺酮(DRSP)3mg服用方法：每天1片连续21天，停药7天屈螺酮炔雌醇42优思明独特临床获益控制水潴留引起的体重增加缓解水潴留症状减轻痤疮和皮脂溢4344*NHANESIII.

Foidartetal.EurJContraceptReprodHealthCare.2000:5:124-134.控制水潴留引起的体重增加18-35岁女性在2年内的自然体重增加去氧孕烯150µg/EE30µg屈螺酮3mg/EE30µg周期体重变化N=884有效改善经前期水潴留症状0平均评分基线期周期6*p<0.001***MDQ(经期不适问卷)BoschitschE.etal.EurJContraceptReprodHealthCare.200012;5Suppl3:34-40.2468注意力不集中消极情绪水潴留食欲增加身心健康45减少痤疮和皮脂分泌对皮脂分泌的作用

对痤疮病损的作用(n=57)0-10-20-30-40-50-60-701 3 6 9Pre-cycleCyclesMedianpercentagechangeBoschitschetal,2000**与基线比较*p<0.0001优思明®——更安全、更受益控制水潴留引起的体重增加减轻水潴留症状减轻痤疮和皮脂溢最接近天然孕酮的药理学特性抗盐皮质激素活性抗雄激素活性更优化的避孕选择宫内节育器COC杀精剂体外排精皮下埋植高效短效迅速可逆自主控制安全期避孕套避孕针避孕针安全受益优思明48流产女性对COC方法仍存在偏见问题结果COC有损健康74%长期服用COC会引起不孕40%使用太麻烦34%618名≤24岁流产女性的调查程怡民等.人工流产女青年避孕知识、态度和行为的调查研究.中国计划生育学杂志,2007,10:610-611.流产后应立即落实避孕措施避孕动机强

接受程度高可能是获得专业服务的唯一途径早孕流产后很快可能再次妊娠流产后是落实高效避孕措施的最佳时机流产后生育间隔建议自然流产或人工流产后，应至少间隔6个月再进行下次妊娠，以降低孕产妇和围生期胎儿不良结局的发生风险。-WHO生育间隔技术建议，200751WHO指南建议高效可靠流产后可立即开始服用

手术流产当日2药物流产当日(前列腺素给药当日)3

不受流产并发症限制4即使存在并发症也可立即开始服用出血贫血(尤其有益)

感染生殖道损伤适合流产后立即避孕COC有利于流产后立即落实高效避孕便于立即落实＋0123COC避孕套正确使用失败率1（比尔指数）常规使用失败率1COC8％避孕套15％优于避孕套1.WHO:Medicalcriteriaforcontraceptiveuse.4thEdition,2009.2.WHO.Safeabortion:technicalandpolicyguidanceforhealthsystems.2003:p103.3.Ipas:BestPracticesinMedicationAbortion—Startingcontraceptionafterfirst-trimestermedicationabortion.2007.4.WHO.Post-abortionfamilyplanning:apracticalguideforprogrammemanagers.1997:p23,79.人工流产并发症是损害女性生育功能的主要原因人工流产破坏正常防御机制子宫内膜损伤宫血逆流H-P-O功能失调免疫异常病理损害继发不孕妊娠结局异常异位妊娠早产反复流产胎盘异常月经异常闭经月经过少临床结局盆腔炎（PID）创伤性宫腔粘连(IUA)子宫内膜异位症内分泌紊乱并发症53长期使用COC对女性生育功能的额外益处

长期使用可降低盆腔炎发生风险COC使用者发生盆腔炎风险显著降低

与不避孕者相比RR＝0.5(0.4-0.6)1据估计，美国每年因服用COC减少5万例初发盆腔炎1减少流产后宫腔粘连2COC所含炔雌醇可促进子宫内膜早期修复3

长期使用可降低子宫内膜异位症发生风险COC可减少子宫内膜异位症的发生率RR＝0.44

预防异位妊娠COC可使异位妊娠风险下降90％5

1.RobinGL,etal.Oralcontraceptiveandpelvicinflammatorydisease.AmJObstetGynecol,1982,144.2.林霞等.屈螺酮炔雌醇促进人工流产术后子宫内膜修复预防宫腔粘连的临床研究.中国医药导报，2011,8(17):185-186.3.范光升.复方口服避孕药与流产后女性的保护.中华医学杂志,2012,92(1):3-4.4.曹泽毅主编.中华妇产科学(第二版).人民卫生出版社.2004.5.阮祥燕等.复方口服避孕药与盆腔炎和异位妊娠.实用妇产科杂志.2004,20(6):326－327.54女性人工流产前的精神症状常见

对停经34～63d、年龄15～35岁、要求人工流产的健康早孕妇女168例在人工流产前进行抑郁和焦虑症状调查。

结果：抑郁症状发生率为82.7%

焦虑症状发生率为59.5%魏向群,张鸿慧，人工流产前抑郁和焦虑症状的影响因素，《中国生育健康杂志》2005年02期5556服用前服用后优思明®改善月经周期任何阶段的消极情绪BorensteinJ,etal.JReprodMed.2003;48:79-85服用前后的消极情绪评分***505254565860626466687072MDQ评分均值月经前月经期月经周期其他时间*P<0.05优思明显著提高精神健康相关的生活质量BorensteinJ,etal.JReprodMed.2003;48:79-8557与其他COC相比，优思明显著提升健康感范光升等.新型口服避孕药屈螺酮炔雌醇片的多中心随机对照临床观察.中华妇产科杂志,2009,44(1):38-44.

95%使用者对优思明®感到满意欧洲10947名优思明使用者调查结果Schultz-ZehdenandBoschitsch.TreatEndocrinol2006;5(4)251–6便于流产后落实避孕提高生活质量COC对生育功能具有额外益处改善月经相关消极情绪高效可靠适合立即落实减少盆腔炎和异位妊娠减少流产后宫腔粘连减少子宫内膜异位症减少痤疮健康感满意度包括月经周期任意阶段优思明®，四重保护流产后女性控制水潴留所致体重增加60COC咨询要点与技巧:

强调有效性与安全性非常有效有效性在很大程度上取决于使用者依从性提前就可能出现的情况向患者作出说明至少在初始服用3个周期后复诊一次非常安全甄别危险因素，向患者作出解释(VTE)阐明多数不良反应是短暂而轻微的HatcherRAetal.ContraceptiveTechnology,19thedition.NewYork:ArdentMedia,2007.RosenbergMJ,WaughMS.AmJObstetGynecol1998;179:577–82.61COC咨询要点与技巧：

强调非避孕健康益处全面而准确地传达COC非避孕益处，是咨询成功的基本要求2000年ACOG一项调研显示：仅有42％受访女性知道COC具有非避孕益处ThePillat40:Womensayit'ssafer,hasextrabenefitsbutnotcoveredbyinsurance.ACOGNewsRelease,Ma