高苯丙氨酸血症课件

病例男性,5岁，生后6个月开始反复抽搐；智能发育落后，走路不稳及不会说话，外院诊为“脑瘫”，有鼠尿味，查体：毛发色浅，皮肤白皙，肌张力高。8月患儿，营养良好，但体格和精神发育迟缓，总是仰卧，仅能侧转，俯卧不稳，头竖不起，下肢肌张力低，不会伸手拿玩具，白肤、金发、碧眼。概述高苯丙氨酸血症是较常见的遗传性氨基酸代谢病，其中的经典性苯丙酮尿症最早被认识的引起智力发育落后的遗传代谢病。按病因分为：苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷和PAH的辅酶四氢生物喋呤（BH4）缺乏二大类，均为常染色体隐性遗传病。概述苯丙酮尿症是一种常染色体隐性遗传，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，苯丙氨酸及其代谢产物在体内蓄积导致疾病。是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种，因患儿尿中排出大量苯丙酮酸代谢产物得名。概述临床主要特征为智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。发病率具有种族和地域差异，我国为1：11000；北方人群高于南方人群发病机制由于患儿苯丙氨酸羟化酶活性降低，不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸，导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及各种组织中浓度增高，通过旁路代谢产生大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸。高浓度的苯丙氨酸及其代谢物导致脑损伤。发病机制

苯丙氨酸羟化酶（PAH）、三磷酸鸟苷环化水解酶（GTP-CH）、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）、二氢生物蝶啶还原酶（DHPR）等酶的编码基因缺陷都有可能造成相关酶的活力缺陷，导致苯丙氨酸升高。发病机制苯丙氨酸及其旁路代谢产物苯丙氨酸

苯丙酮酸

苯丙氨酸转氨酶（正常极少）大量由尿中排出苯乙酸由尿排出苯丙酮尿特殊尿味蓄积于血及脑脊液中某些酶活性神经介质苯丙氨酸羟化酶酪氨酸酪氨酸酶（黑色素细胞）多巴多巴醌吲哚醌聚合黑色素神经组织肾上腺髓质酪氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素脑发育、脑功能受抑智力低下、神经系统症状白化表现毛发变黄肤白巩膜色浅：L-谷氨酸脱羧酶5-羟色胺脱羧酶酪氨酸羟化酶多巴胺脱羧酶r-氨基丁酸5-羟色胺多巴胺去甲肾上腺素、肾上腺素发病机制临床表现出生时：正常症状出现：3-6个月症状明显：1岁临床表现1.神经系统症状：智力发育落后最为突出，智商常低于正常行为异常：兴奋不安、忧郁、多动、孤僻等癫痫小发作肌张力高、腱反射亢进。

临床表现2.皮肤出生数月后因黑色素合成不足，头发由黑变黄，皮肤白皙皮肤湿疹较常见3.体味尿液和汗液有明显鼠尿臭味。2.苯丙氨酸（Phe）浓度测定正常浓度<120µmol/L（2mg/dL)经典型PKU>1200µmol/L中度PKU>360µmol/L～<1200µmol/L轻度HPA>120µmol/L～≤360µmol/L实验室检查3.尿蝶呤图谱分析主要用于BH4缺乏症的鉴别诊断。采用高压液相层析（HPLC）分析尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）的含量。如因6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致的BH4缺乏症，尿中新喋呤明显增加，生物喋呤下降，N/B增高，比值（B/B+N%）＜5%。尿蝶呤谱分析显示异常者需进一步作口服BH4负荷试验，以助确诊。实验室检查4.DHPR活性测定二氢生物蝶啶还原酶缺乏症时该酶活性明显降低。5.DNA分析目前对苯丙氨酸羟化酶、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶、二氢生物蝶啶还原酶等基因缺陷都可用DNA分析方法进行基因突变检测和诊断，可进行产前诊断。6.尿三氯化铁试验、二硝基苯肼试验适用于较大年龄儿童实验室检查诊断

根据患儿智能落后、头发由黑变黄、特殊体味和血苯丙氨酸升高，排除四氢生物蝶呤缺乏症就可以确诊。鉴别诊断1.暂时型PKU见于新生儿或早产儿，可能为苯丙氨酸羟化酶成熟延迟，生后数月苯丙氨酸可逐渐恢复正常。2.四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸羟化酶的辅基BH4缺乏症是一种特殊类型的PKU，又称非经典型PKU，由于PAH辅助因子BH4缺乏所致神经系统表现尤为突出，如肌张力异常、不自主运动、震颤、阵发性角弓反张、惊厥发作等。常染色体隐性遗传诊断主要依据HPLC测定尿蝶呤谱预后比PKU差，需特殊治疗饮食控制开始时间与智力发育的关系饮食控制开始时间智力发育情况2-3月基本正常＞6月大部分智力低下4-5岁严重智力低下治疗每次添加天然饮食或更换食谱后3天,复查血苯丙氨酸低苯丙氨酸饮食，至少持续至青春期，终身更有益成年女性患者在怀孕前应重新开始饮食控制，血苯丙氨酸应控制在120～360µmol/L，直至分娩，避免母亲高苯丙氨酸血症影响胎儿随访及监测1.血苯丙氨酸浓度：建议在喂奶2小时后采血测定苯丙氨酸浓度。各年龄段血苯丙氨酸浓度理想范围：1岁以下：120-240µmol/L1-12岁：120-360µmol/L随访及监测2.预防苯丙氨酸缺乏症：苯丙氨酸是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血苯丙氨酸浓度，易导致苯丙氨酸缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此严格监测血苯丙氨酸，及时添加天然食物。随访及监测4.药物不良反应：左旋多巴及5-羟色氨酸开始治疗后有些患儿出现胃肠道不良反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主异常动作或抽动症样、兴奋失眠等。1.避免近亲结婚2.产前诊断（二级预防措）：

有先证者或其父母致病基因突变明确的前提下，通过对胎盘绒毛（孕10-13周）或羊水细胞（16-22周）疾病相关基因突变分析进行产前诊断。3.新生儿筛查（三级预防措施）4.早发现早治疗（防止智力障碍）预防

苯丙酮尿症的产前诊断步骤

智能落后↓诊断、鉴别诊断↓其它病因 经典型PKUBH4缺乏↓遗传咨询↓家系DNA分析,寻找基因突变,联锁分析