医学教材 CPP-TTT会议课件

CPP-TTT会议中枢性性早熟性早熟定义、分类、病因、发病机制和流行病学中枢性性早熟：临床表现、辅助检查诊断依据、鉴别诊断治疗性早熟性早熟是指女童在8岁前，男童在9岁前呈现第二性征的发育。性早熟的分类不完全性（部分性）性早熟中枢性性早熟(CPP,centralprecociouspuberty）外周性性早熟完全性性早熟真性性早熟假性性早熟GnRH依赖性性早熟非GnRH依赖性性早熟一类二类性早熟的病因GnRH依赖性性早熟（中枢性）非GnRH依赖性性早熟（外周性）部分性性早熟特发性性早熟（ICPP,idiopathiccentralprecociouspuberty）中枢神经系统病变下丘脑错构瘤蛛网膜囊肿颅内肿瘤病毒性脑炎结核性脑膜炎脑外伤原发性甲状腺功能减低性腺肿瘤卵巢囊肿、颗粒细胞-卵泡膜细胞瘤、睾丸间质细胞瘤肾上腺疾患先天性肾上腺皮质增生症后天性肾上腺皮质增生症肾上腺皮质肿瘤异位产生促性腺激素的肿瘤摄入外源性激素McCune-Albright综合症家族性高睾酮血症单纯性乳房早发育单纯性阴毛早发育单纯性早初潮男性患儿约80%以上是器质性因素女性患儿约80%～90%为ICPP性早熟的机制中枢性性早熟（CPP）：下丘脑提前增加了GnRH的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。特发性性早熟（ICPP）：未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变。继发性性早熟：继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，这些肿瘤破坏了抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加，也有些肿瘤本身可以有释放GnRH分泌的细胞。外周性性早熟:是血中非中枢依赖性激素增多的结果。性激素的来源可能性：医源性或人为地误用过多的性激素睾丸(卵巢)受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生部分性性早熟：其控制机制也在于HPGA的发动，但仅是部分性的，它不似完全性CPP呈进行性进展。作者调研年代国家/城市样本量性早熟发生率CPP患病率ICPPICPP/CPPCPP（女：男）倪继红12002上海11132农村：2.4%城市：1.0%林峰22004温州22281农村：0.32%0.17%44.05%8.3:1城市：0.45%90年代前3广州23：190年代后18.9：1Tanner360~70年代0.60%流行病学不同年龄段乳房发育达B2期的比例42003~2005，九城市调研数据：7岁时乳房发育达B2期占9.16%6岁时乳房发育达B2期占6.28%倪继红.中华内分泌代谢杂志.2002.18(4):297-299.林峰.实用儿科临床杂志.2004.19(8):640-642.杜敏联.青春期内分泌学MaHM,DuML,LuoXP,etal.Pediatrics.2009.124(2):e269-77.中枢性性早熟性早熟定义、分类、病因、发病机制和流行病学中枢性性早熟：临床表现、辅助检查诊断依据、鉴别诊断治疗临床表现第二性征在正常青春发育前年龄出现。性腺增大男孩可直接见到睾丸增大，容积≥4ml（双侧）女孩可经B超诊断卵巢增大。女孩第一个呈现的副性征是乳房增大，但半数以上患儿是先一侧发育，并开始时会有轻触痛而被误为有钝性损伤或炎症，数月后另一侧才开始发育。发育呈进行性，直至达到完全性成熟而具备生育能力。相关辅助检查临床意义促性腺激素基础值或GnGH激发试验B超：卵巢、子宫、附件骨龄MRI促性腺激素基础值促性腺激素基础值有筛查意义：LH＜0.1IU/L未发育1文献报道：2LH＞0.2IU/L发育界点男孩敏感性/特异性100%50%TannerⅡ期女孩在青春前期值国内指南：3基础LH值＞5.0IU/L，可确诊其性腺轴已发动CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.ResendeEA,LaraBH,etal.JClinEndocrinolMetab.2007;92(4):1424–1429中枢性性早熟诊治指南.中华儿科杂志.2007.45(6):426-427注：LH数值均指免疫化学发光法所得GnRH激发试验GnRH可使促性腺激素分泌释放增加，其激发峰值可作为诊断依据。诊断CPP的LH激发峰值的切割值：免疫化学发光法(目前常用)国内指南：LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6（两性）1国际共识：3.3~5.0IU/L2放射免疫法（已少用）：LH峰值女>12IU/L，男>25IU/L，LH/FSH峰值>0.6~1.0。1LH/FSH比值有助鉴别骤进/缓进的CPP比值大，青春发育进展快；比值小，青春发育进展慢。中枢性性早熟诊治指南.中华儿科杂志.2007.45(6):426-427CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.促性腺激素基础值与GnRH激发实验检查流程性发育早期GnRH激发试验LH>5.0IU/L、LH/FSH>0.6确诊性腺轴已发动LH<5.0IU/L、LH/FSH<0.6随访中后期LH基础值>5.0IU/L确诊性腺轴已发动<5.0IU/LGnRH激发试验LH>5.0IU/L、LH/FSH>0.6确诊性腺轴已发动LH<5.0IU/L、LH/FSH<0.6基本排除CPP，进一步鉴别诊断B超子宫和卵巢形态能很好反映下丘脑-垂体-性腺轴功能状态,B超是激发试验的辅助诊断CPP界定值卵巢1～3ml，并可见多个直径≥4mm的卵泡(卵泡大小除对CPP有诊断意义外，还是对性早熟治疗监测的有意义指标)子宫体长度3.4～4cm,宫腔内膜线对雌激素（E）特异性100%子宫和卵巢同时呈发育表现，对CPP诊断有重要意义；但仅子宫大而卵巢无发育表现则可提示为外周性性早熟，尤其内膜明显增厚者。子宫和卵巢B超所见对CPP没有独立诊断意义，需结合其它指标综合判断。对鉴别CPP和单纯性乳房早发育无肯定意义。骨龄性早熟患儿生长板过早的性激素暴露（尤其是雌激素），使其增殖（成熟）加速，骨龄超越年龄BA>CA>1~2岁视为提前，>2岁视为明显提前。骨龄对CPP诊断无特异性，但按骨龄提前程度及增长速度可判断成熟程度的快、缓。判断骨龄后可按之预测成年身高，对性早熟预后估计以及疗效判断是重要依据。BA用于判断剩余生长潜能生长潜能：先天（遗传）赋予的固有的生长能力。剩余生长潜能：某个体在某个特定的骨龄时，其生长还能对FAH贡献多少的能力。1杜敏联,如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题.中华儿科杂志.2009.47(6):433-435.骨龄(y)完成FAH％还能生长的身高（cm）GV（cm/y）女男女男1190.680.415~168±1292.283.410~125～61396.787.64~5±5~103～41498.092.73~4≤2MRI头颅CT和MRI检查对发现中枢器质性病变是重要诊断手段，重点观察下丘脑区。临床无中枢病变表现的CPP患者，MRI诊断有病变1总阳性率女孩8%，男孩40%随年龄下降6－8y女孩2~7%，真性肿瘤仅1%必须做MRI检查的指征（共识）1

所有男孩6岁以下女孩6~8岁女孩—进展迅速伴/或有CNS症状

CarelJC,EugsterEA,etal.Pediatrics.2009.123(4):e752-62.中枢性性早熟的诊断依据（一）1.第二性征提前出现：女童8岁前，男童9岁前。2.血清促性腺激素水平升高达青春期水平。促性腺激素基础值:如果第二性征已达青春中期程度时,血清LH可作为初筛，LH>5.0IU/L,可确定其性腺轴已发动。性腺轴功能已启动而Gn基础值不升高者GnRH激发实验：激发峰值可作为诊断依据。如就诊时病程较短，GnRH激发值可能与青春前期值重叠，达不到诊断值，对此类患儿临床如何处理？应随访副性征进展和线性加速情况，必要时重复激发实验。诊断依据中血清Gn的水平升高可否用血清性激素的升高来代替？不能。性激素水平升高不能分辨中枢性还是外周性。中枢性性早熟的诊断依据（二）3.性腺增大：女童B超卵巢容积>1ml,并见多个直径>4mm卵泡；男童睾丸容积≥4ml，并随病程延长呈进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中1.2.3条是重要而且是必具的!!鉴别诊断要点中枢性性早熟外周性性早熟部分性性早熟血清E2或T↑↑↑↑血清FSH、LH↑↓↑GnRH兴奋试验↑，LH峰值>5.0IU/L、LH峰/FSH峰>0.6—↑，FSH明显升高，LH升高不明显，多数<5IU/L，且FSH/LH>1子宫、卵巢体积↑↑，占位—骨龄↑—外周性性早熟转化而来的CPP的疾病认识先天性肾上腺皮质增生症McCune-Albright综合征先天性甲状腺功能减低症伴发性早熟先天性肾上腺皮质增生症先天性肾上腺皮质增生症（CAH），因不同的酶的缺陷而产生性激素合成的不同后果：雄性激素过多或不足。21-羟化酶缺陷占所有CAH病例的90%。从宫内起就有高睾酮血症以及其前体的雄激素的堆积，它们可被芳香化而在外周转化为雌激素。在幼年时发生外周性性早熟，在6岁左右可从外周性性早熟转化为中枢性性早熟。肾素-血管紧张素促肾上腺皮质激素（ACTH）胆固醇醛固酮孕酮17-OH孕酮皮质醇雄烯二酮21-羟化酶—++—McCune-Albright综合征McCune—Albright综合征是一种较少见的伴有皮肤斑片状色素沉着和多发性囊性纤维性骨发育不良的先天性内分泌障碍临床综合征，属鸟核苷酸结合蛋白病(G蛋白病)。临床表现主要为下列三联征：性早熟多在4岁左右发病，第二性征早现源于卵巢自律性分泌雌激素而呈现外周性性早熟表现血雌激素（E）水平增高，而促性腺激素（Gn）水平低下，GnRH刺激试验LH反应低下；长期的高性激素状态，故很易转化为CPP多发性骨纤维异样增殖边缘不规则的皮肤咖啡色素斑甲减伴性早熟机理：甲减时血甲状腺水平低下，负反馈引起TSH分泌增多以及垂体前叶分泌TSH的细胞肥大、增生。FSH、LH与TSH分泌自同一垂体前叶细胞，由于激素负反馈的“重叠”现象，亦使FSH、LH分泌增加。临床表现：有乳房发育或阴道出血，因并非是GnRHa神经元的真正激活，故无真性性早熟所具的生长加速，反而是生长迟缓。LH、FSH基础值可升高，但在GnRH激发后不升高。随病程延长，受升高的雌激素诱导作用可转化为CPPCPP的诊断是综合的，核心问题是必须符合为GnRH依赖性（血清GnRH升高至青春期水平，性腺的发育增大），临床随访呈进行性有重要意义。中枢性性早熟的治疗中枢性性早熟对成年身高的影响性激素水平提前升高线性生长加速、骨龄提前生长时间缩短成年身高减损CPP治疗目标最大限度地缩小患儿与同龄人间的差距，依次包括：改善最终成年身高（FAH）控制和减缓第二性征的成熟程度和速度预防初潮早现恢复其实际生活年龄应有的心理行为如要改善FAH必须促进生长/成熟的正平衡，实现二个“追赶”：年龄（CA）对骨龄（BA）的追赶身高年龄（HA）对BA的追赶——具体而言，在治疗后应使BA增长/CA增长（∆BA/∆CA<1，而HA增长/BA增长>1）联合治疗GnRHaGH1GnRHa+GH联合治疗后或确诊后始治：BAF≥12.5y，M≥13.5y2女童初潮后或男童遗精后1年BA

F≤11.5yM≤12.5y1使用GnRHa治疗后，年生长速率<4cm/年。2生殖器官及性征发育明显提前，而身高、身高增长速率低，单独采用GnRHa治疗存在明显的治疗矛盾PAH

F<150cm，M<160cm，或<TH

-2SDBA/CA>1，BA/身高年龄>1，或HtSDS(BA)<-2SDS性发育进程迅速，∆BA/∆CA>1

即使在接受治疗中的患儿，达此骨龄时，再延长GnRHa疗程亦不可能使FAH获进一步改善PAH；为此，指南也把此定为应停止GnRHa治疗的界限。CPP治疗方法及病人选择CPP指南制定了BAF≥12.5y，M≥13.5y是不宜应用GnRHa的指征(较国际相比已经是较保守的界限)，此时单独应用GnRHa治疗已几乎不能改善FAH。重点GnRHa+GH联合治疗是改善终身高的理想方法GnRHa性腺轴性激素分泌量减少延缓骨骺的增长和融合生长速度减速GH恢复正常生长速率达到改善成年终身高的目标抑制GnRHa造成线性生长减速GnRHa治疗造成生长减速的时间：头半年的生长速度与治疗前对比改变不明显。治疗半年后回落至青春前期的生长速率（5cm/年左右）。治疗1～2年后生长速率<4cm/年。1——开始治疗时骨龄越小，减速发生越迟。开始治疗时骨龄已≥11岁，尤其是已接近12岁者，治疗后较快发生减速。2GnRHa治疗造成生长减速的机制（机制尚不明确）：GnRHa治疗后性腺轴被抑制，血E水平下降，去除了E对骨的直接促增殖作用以及间接的对促生长轴的正性诱导作用。减速者无肯定的促生长素轴的改变中枢性性早熟诊治指南.中华儿科杂志.2007.45(6):426-427.杜敏联,如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题.中华儿科杂志.2009.47(6):433-435.GH增加生长速度的作用机制经生长板局部其他生长因子作用调控生长GH作用于表皮生长因子(EGF)实现促增值效应不依赖于GH-IGF-1轴CPP治疗药物应用方法GH：0.15IU~0.2IU/kg.d，每晚睡前1h，皮下注射GnRHa：首剂80~100ug/kg，2w后加强1次，以后每4周1次（不超过5周），剂量60~80ug/kg治疗监测监测指标性腺轴抑制情况(3~6m监测一次)第二性征：乳房/睾丸、阴毛性激素水平：

首剂3个月末复查GnRH激发试验，此后，复查基础值（女：雌二醇，男：睾酮）LH激发值/基础值随访未达成共识（国际共识）骨龄、B超：6~12月/次生长发育指标(3~6m监测一次)身高、生长速率（GV）疗效评估性腺轴抑制情况乳房/睾丸继续增大，说明GnRHa抑制无效激发试验值、基础值在青春前期值表示剂量合适骨龄：∆CA/∆BA>1生长发育指标GV变化趋势，<4cm/y（过度减速），需联用GH治疗GnRHa+GH联合治疗更有利于改善终身高参考文献入组病例分组GnRHa治疗时CA/BAGnRHa＋GH治疗时的CA/BA停止治疗时的CA/BA联合治疗前/后PAHTHAHSaggeseG,19951G-C

N=12

未分组7.3/10.09.4/11.8

152.0/155.9a

PasquinoAM,19962G/B-C

N=28A：14女7.6/10.412.7/13.2155.5/161.5b155.5男9.9/12.114.3/14.2172.4/170.3167.7

B:14女7.9/10.610.0/12.012.4/12.4153.5/167.1c155.6

男10.3/12.011.9/12.613.9/13.4166.2/171.1171.6PasquinoAM,19993G-C

N=20A:107.6/10.412.5/13.0155.5/159.6d155.5157.1B:107.9/10.610.0/12.013.0/13.2152.7/163.2d155.6e160.6dPucarelliI,20034G-C

N=35A:187.9/10.712.5/13.0149.6/158.2f157.2156.6fB:178.3/11.09.9/12.113.0/13.4148.6/163.1f157.4e161.2f注：以上试验均为GnRHa治疗至少2～3年，GV减速<P25或GV<4cm/y时，加用GH治疗1年、2～4年不等，对照组继续单用GnRHa治疗。A组：单用GnRHa，B组：GnRHa+GH联用，G：girl，B：boy，C：CPP，a：联合治疗后与基线比P<0.05，b：与GnRHa治疗前比P<0.05，c：与GnRHa+GH开始治疗时比P<0.01，d：与基线比P<0.001，e：与AH比P<0.005，f：与治疗前PAH比P<0.001作者入组病例分组疗程治疗前/后CA治疗前/后BA治疗前/后Ht∆Ht治疗前/后PAH∆PAH卫巧贤,2003G/B-C

N=20单用GnRHa2y6.5/7.88.2/9.0127.5/135.17.56146.3/153.67.29联用组：第4个月联用GH2y6.4/7.88.1/9.2127.2/137.1*9.95147.2/156.79.59李筠,2005G-C

N=21单用GnRHa16.9m9.311.8138.2/145.06.8150.3/154.84.5联用组：第3个月联用GH18.6m9.712.2137.8/147.19.3149.5/156.87.3严霞,2007G-C

N=12单用GnRHa15m9.4/10.311.3/11.7133.2/136.83.6150.0/153.53.5联用组：始治GnRHa＋GH12m9.5/10.511.5/12.0135.0/145.010149.0/158.09GnRHa+GH联合治疗改善预测成年终身高卫巧贤等.医学信息.2003.16(06):328-329.李筠等.中华儿科杂志.2005.43(08):627-628.严霞.中国基层医药.2007.14(5):819-820GnRHa+GH联合治疗改善PAH、HtSDS更显著PasquinoAM,PucarelliI,SegniM,MatrunolaM,CerroniF.JClinEndocrinolMetab.1999.84(2):449-52.

联合治疗组PAH（女）：GnRH+GH联合治疗前=153.5±1.7cm，第一年=158.4±1.7cm，第二年=163.5±2.9cm，第三年=167.1±3.0cm（P<0.01）

联合治疗组骨龄身高SDS（女）：GnRH+GH联合治疗前=-1.2±0.2，第一年=-0.8±0.6，第二年=+0.2±0.3，第三年=+0.4±0.8(P<0.01).7.9±1.1

1.1±1.6***GnRHa+GH联合治疗身高获得值更显著PasquinoAM,PucarelliI,SegniM,MatrunolaM,CerroniF.JClinEndocrinolMetab.1999.84(2):449-52.GnRHa+GH联合治疗组：AH-治疗前PAH=7.9±1.1cm，AH与TH、治疗前PAH比均明显改善，且有统计学差异GnRHa单用组：AH-治疗前PAH=1.1±1.6cm，AH与TH、治疗前PAH比无统计学差异SaggeseG,PasquinoAM,BertelloniSetal.ActaPediatr1995,84:299-304TatoL,SaggeseG,CavalloLetal..Hormres.1995,44:49-54马华梅，杜敏联.中华内分泌代谢杂志,2006,22:252-255GnRHa+GH联合治疗GV加倍增长多项GnRHa联合GH治疗CPP试验患者GV变化多项GnRHa+GH联合治疗研究显示：联合治疗1年后的GV较联合治疗前增加接近一倍21例月经初潮CPP女孩联用rhGH治疗两组：平均治疗18.6月后PAH超过TH2.7cm，p<0.05单用GnRHa：平均治疗16.9月后PAH未超过TH（PAH-TH=-4.0cm，p<0.05）两组治疗后GV：联合组6.8±1.9cm/y，单用组4.8±1.0cm/y，p<0.01李筠、梁黎、孙莉颖等.中华儿科杂志，2005，43（8）：627-8GnRHa+GH联合治疗明显改善初潮后CPP女孩生长速率及预测成年身高GV与治疗前相比

*p<0.01与靶身高相比

*p<0.05GnRHa+GH联合治疗（BA）男孩女孩PasquinoAM,etal.JCEM,1996,81(3):948-951CA逐渐实现对BA的追赶35例CPP女孩随机分为两组，骨龄、实际年龄均无明显差异联合治疗组：17例，GnRHa治疗2~3年后，联合GH治疗2~4年单用GnRHa组：18例，GnRHa治疗6年EffectsofCombinedGonadotropin-ReleasingHormoneAgonis