2021新活素在重症心衰的治疗作用

国家一类新药国家医保乙类CONTENTS1重症心力衰竭简介2新活素的作用机制3重症心衰-新活素临床应用4总结目录Part01重症心力衰竭心力衰竭概述GuangHao.etal.PrevalenceofheartfailureandleftventriculardysfunctioninChina:theChinaHypertensionSurvey,2012–2015.Europeanjournalofheartfailure.2019

心力衰竭(Heartfailure)/泵衰竭(pumpfailure)：在各种致病因素作用下，心脏收缩和／或舒张功能障碍，心输出量绝对地或相对地不能满足机体组织代谢需要的病理过程。临床上主要表现为肺淤血或／和体循环淤血症候群。

国内流行病学：年龄≥35岁的中国成年人群中有1.3％（估计为1370万）的个体患有心力衰竭。1.4％的参与者患有左心室收缩功能障碍（LVEF<50％），而2.7％诊断为“中度”或“严重”左室舒张功能不全。预测未来10年及更长时间，我国心衰发病率仍将呈上升趋势。B期器质性心脏病已造成心脏不良重构；心脏功能尚能代偿。此期抗心衰治疗可阻止病情进展到C期，并可使心脏形态在器官水平恢复正常D期-重症心衰因心脏功能失代偿而需反复住院。终末期心衰，传统治疗无效，需特殊治疗。A期器质性心血管病未造成心脏形态和功能的异常。有导致心力衰竭的基础，及时控制原发心脏病，可预防发生心力衰竭C期器质性心脏病不仅造成心脏形态失代偿，而且导致心脏功能失代偿（如左心室射血分数下降）。合理抗心衰治疗可使心功能状态向B期、A期恢复美国ACCF/AHA心衰分期2013ACCF/AHAGuidelinefortheManagementofHeartFailure:AReportoftheAmericanCollegeofCardiologyFoundation/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines.重症心衰概述临床观察：静息状态下出现呼吸困难者；六分钟步行试验（6MWT）≤300m；Killip分级Ⅲ级：出现急性肺水肿，肺啰音出现范围大于两肺的50%；死亡原因体肺循环淤血、周围组织血液灌注不足；急性肺水肿；心源性休克；继发性室颤、心脏停搏疾病诱因冠心病、高血压性心脏病心衰慢性收缩性心力衰竭急性失代偿风湿性心脏病（风心病）肺源性心脏病（肺心病）扩张型心肌病：急/重型心肌炎付研,马炳辰.不同病因重症心衰的风险评估与处理[J].中国社区医师,2012(9):11-11.ACEI血管紧张素转换酶抑制剂重症心衰的治疗药物利尿剂⚠起效慢，症状改善往往出现于治疗后数周至数月，不能用于抢救急性心衰及难治性心衰需静脉给药者⚠造成肾功能恶化而诱发钾潴留、无尿性肾衰竭；低血压⚠不能作为单一治疗，需联合ACEI、b受体阻滞剂⚠排钾，引起电解质紊乱造成低钾、低镁血症而诱发心律失常⚠易产生利尿剂抵抗ARB血管紧张素受体拮抗剂不耐受ACEI患者的替代治疗⚠低血压⚠肾功能恶化⚠高血钾李智玲,曹宏,张锐.心力衰竭药物治疗现状与进展[J].临床军医杂志,2018,046(010):1212-1216.侯莉明.慢性心力衰竭药物治疗的新希望—Entresto研究进展[J].心脏杂志,2018,030(001):1-4,12.李丕武.重症慢性心力衰竭行个体化药物治疗的效果[J].健康大视野,2018(24):223-224.正性肌力药物醛固酮受体拮抗剂⚠潴钾排尿，引发高血钾症⚠抗雄性激素，引发乳腺增生症⚠能够改善临床症状但不能提高生存率⚠洋地黄中毒诱发心律失常、胃肠道症状、神经系统紊乱，并增加心血管事件的住院率、增加心律失常或心肌梗死的死亡危险b受体阻滞剂⚠心衰患者有明显液体潴留禁用，应先利尿⚠起效慢，症状改善常在治疗2～3个月后才出现，不能用于抢救急性心衰及难治性心衰需静脉给药者李智玲,曹宏,张锐.心力衰竭药物治疗现状与进展[J].临床军医杂志,2018,046(010):1212-1216.侯莉明.慢性心力衰竭药物治疗的新希望—Entresto研究进展[J].心脏杂志,2018,030(001):1-4,12.李丕武.重症慢性心力衰竭行个体化药物治疗的效果[J].健康大视野,2018(24):223-224.新活素（rhBNP）国内唯一重组人脑利钠肽制剂扩张静脉和动脉（包括冠状动脉）血管，降低心脏前、后负荷同时兼具一定的促进钠排泄、利尿及抑制RAAS和交感神经系统的作用Part02新活素的作用机制DNA基因重组技术大肠杆菌为生产菌种制成的冻干粉针剂32个氨基酸分子量：3464Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具有相同的作用机制新活素®代谢途径起效时间起效时间2-15MIN最大药效时间30min生理半衰期t1/218min独特的代谢/排泄途径：C型受体分解失活(血管内皮细胞)中性肽链内切酶肾脏过滤清除(<2%)新活素®药代动力学cGMP新活素中性肽链内切酶GCRARCcGMPGTPPKG-1抗心脏重塑保护心肌细胞选择性的扩张血管、利尿排钠抑制RAAS过度激活，拮抗神经内分泌RA=特异性A型利钠肽受体；GC=鸟苷酸环化酶；RC＝C型利钠肽受体；cGMP=环一磷酸鸟苷；GTP＝三磷酸鸟苷；PKG-1=cGMP依赖蛋白激酶资料来源：BurnettJCJr.JHypertens.1999;17(suppl1):S37–S43.MichaelWeber,etal.Heart.2006June;92(6):843-849.新活素®作用机制迅速纠正血流动力学紊乱利尿排钠，对K+及SCr无影响抑制神经内分泌系统过度激活天然抗心脏重塑新活素®四大药理作用资料来源：AbrahamWTetal.JCardiacFail.1998;4:37–44.16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时RAP=右房压力；PCWP=肺毛细血管楔压；SVR=体循环阻力；SVI=心搏指数；CI=心脏指数HR=心率*与基线比较P<0.01†与基线比较P<0.05HRRAPPCWPSVRCISVI–60–40–200204060与基线比较的变化(%)对照组(n=4)脑利钠肽(n=12)*††††药理作用一：迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究AndrewD.Michaelsetal.Circulation.2003;107:2697-2701+15%P=0.007+35%P=0.007-23%P=0.036-8%P=0.043冠脉直径冠脉血流量冠脉循环阻力

耗氧量-30-20-10010203040变化百分比(%)给药前基线值脑利钠肽给药后5min循环阻力降低比率（%）扩张冠脉，增加冠脉血流量，降低冠脉循环阻力及心肌耗氧显著降低冠状动脉循环阻力，但对体循环阻力的影响相对较少。rhBNP降低冠状动脉循环阻力，增加冠状动脉血流量，降低心肌摄氧量，有利于冠脉血流动力学和心肌代谢，特别适用于冠心病伴心衰体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）小结药理作用一：迅速纠正血流动力学紊乱资料来源：MarcusLSetal.Circulation.1996;94:3184-3189.尿钠(mEq/hr)尿量(mL/hr)尿钾(mEq/hr)肌酐清除率(mL/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽P<0.05P<0.01ABCD01234对照脑利钠肽对照脑利钠肽对照脑利钠肽P>0.05P>0.05药理作用二：利尿排钠，对K+及SCr无影响资料来源：Cataliottietal.Circulation.2004;109:1680-1685肾小球滤过率尿量尿钠排泄协同利尿防耐药，不降低肾小球滤过率血浆肾素活性血浆醛固酮浓度血浆cGMP浓度尿cGMP浓度BNP抑制速尿对RAAS的激活速尿速尿+脑利钠肽对照组：0~90min，速尿(1mg/kg/h)，ivd90min实验组：0~45minLow期：速尿(1mg/kg/h)＋低剂量脑利钠肽(2pmol/kg/min)，ivd

45~90minHigh期：速尿(1mg/kg/h)＋脑利钠肽(10pmol/kg/min)，ivdBL（基线值）、LOW（低剂量）、High（高剂量）、Rec（恢复期）药理作用二：利尿排钠，对K+及SCr无影响资料来源：Burger,MD.CongestiveHeartFailure2005;11(1):30-38利尿排钠，对K+及SCr无影响增加利尿药利尿效果，延缓利尿药耐药的发生BNP抑制利尿药对RAAS的激活小结抑制集合管Na+重吸收抑制近曲小管Na+重吸收BNP提高肾小球滤过率①扩张入球小动脉，出球小动脉

肾小球毛细血管压增高，GRF↑②扩张肾系膜细胞，增加肾小球有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留①醛固酮②加压素BNP利尿排钠的作用部位药理作用二：利尿排钠，对K+及SCr无影响资料来源：AndrewJ,Burger,etal.CongestiveHeartFailure.2005;11(1):30-38rhBNP可显著抑制对肾素、醛固酮、去甲肾上腺素和内皮素-1的过度分泌ng/dL给药前给药后P<0.05P<0.05P<0.05P<0.001药理作用三：抑制神经内分泌系统过度激活资料来源：NaohisaTamura.Tamuraetal..April11,2000,vol.97,no.8,4241药理作用四：天然抗心脏重塑NppbNppbNppbNppb结论：敲掉小鼠染色体上的BNP基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。正常雄鼠（Npr1+/+）A受体基因缺失雄鼠（Npr1-/-）结论：敲掉A受体基因，可观察到心脏肥厚、间质胶原蛋白显著沉淀，并有心肌坏死。9倍放大（3月龄）9倍放大（3月龄）175倍放大（3月龄）45放大（3月龄）175倍放大（3月龄）175倍放大（4月龄）资料来源：PAULAM.OLIVERProc.Natl.Acad.Sci.USA.Vol.94,pp.14730–14735,December1997.药理作用四：天然抗心脏重塑新活素进入医保谈判目录2017年3月11日在十二届全国人大五次会议新闻记者会上，国家卫计委主任李斌的讲话中提到45种药品进入今年国家药品谈判范围。遴选原则*临床急需*疗效确切*价格较高、负担较重新活素正式进入国家医保目录2017年7月13日，人社部发〔2017〕54号文件。36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类范围。医保价：585元/支新活素医保续约谈判成功2019年11月28日，国家医保局、人社部印发医保发〔2019〕65号文件。宣布97种药品纳入国家医保目录医保价：445元/支新活素医保续约谈判成功2019年12月18日，国家医保局，卫健委发〔2019〕73号文件。要求推进97种谈判成功药品（含新活素）及时进入定点医疗机构。新活素医保遴选之路新活素药品分类XC心血管系统XC01E其他心脏疾病用药乙类编号20药品名称重组人脑利钠肽剂型注射剂医保支付标准445元（0.5mg/支）备注限二级及以上医疗机构用于规范治疗效果不佳的急性失代偿性心力衰竭短期治疗，单次住院支付不超过3天。协议有限期2020年1月1日-2021年12月31日新活素续约谈判进一步降价，造福更多患者2019年医保续约谈判结果2017/2016/2013ACC/AHA心衰管理指南rhBNP可降低左室充盈压，并有增加心输出量、利尿和促进钠排泄的作用。有初步研究表明，与单独使用利尿剂相比，联用重组人脑利钠肽，患者的呼吸困难程度改善的更迅速。rhBNP与心衰常规治疗药物（如：利尿剂）联用，可显著缓解心衰患者呼吸困难症状2016ESC急慢性心衰诊断治疗指南若SBP>120mmHg（任何EF），症状严重，考虑给予硝酸甘油或rhBNP。2018AHA右心衰竭的评估和管理科学声明rhBNP主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠张动脉），降低心脏前、后负荷，促进钠排泄和良好的利尿作用，还可抑制RAAS和交感神经系统。2019心力衰竭合理用药指南2017中国急性心力衰竭急诊临床实践指南临床研究表明，重组人BNP

新活素可使左室充盈压或PCWP降低，心排量增加，呼吸困难症状改善，安全性良好。该药可作为血管扩张剂单独使用，也可与其他血管扩张剂合用，也可与正性肌力药物合用。重组人脑利钠肽通过扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），降低前、后负荷；同时具有一定的促进钠排泄、利尿及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的作用。该药对于急性心衰患者安全，可明显改善患者血流动力学和呼吸困难的相关症状。2018中国心衰诊断和治疗指南2019急性心力衰竭基层诊疗指南rhBNP具有多重药理作用，扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），兼一定的促进钠排泄、利尿作用。rhBNP权威指南推荐Part03重症心衰新活素的临床应用一、ASCEND-HF试验试验目的：评价严重心力衰竭患者长期静脉治疗的安全性和耐受性主要复合终点:6h和24h呼吸困难缓解；30天心衰再住院率和全因死亡率脑利钠肽组=3496例安慰剂组=3511例全球30个国家398个中心7141例急性心衰患者随机双盲对照患者随机化入组后随机分为：脑利钠肽组（重组人脑利钠肽+标准抗心衰药物治疗组）、安慰剂组（安慰剂+标准抗心衰药物治疗组）静脉负荷剂量2µg/kg脑利钠肽或安慰剂（研究者决定是否需要负荷剂量）维持剂量0.01

µg/kg/min的脑利钠肽或安慰剂，连续静脉滴注，最长不超过7天常规治疗，包括利尿剂和/或其他需要的治疗资料来源：C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.与安慰剂相比，脑利钠肽能够明显缓解患者的呼吸困难症状亚组分析表明脑利钠肽具有利尿和扩血管作用，及时早期使用rhBNP，患者获益更多及早应用脑利钠肽，患者症状缓解更迅速OR<1:利于安慰剂;OR>1:脑利钠肽显著、中度改善vs.其他情况的比值6hours呼吸困难改善（显著+中度）24hours呼吸困难改善（显著+中度）6h及24h呼吸困难改善：30天心衰再住院率和全因死亡率：脑利钠肽组30天全因死亡率和再住院率与安慰剂组相当，临床使用安全脑利钠肽的应用有助于全身症状的改善*中度/显著好转综合反应（全身）安慰剂（n=3511）脑利钠肽（n=3496）p值6h好转*40.341.40.3224h好转*63.765.70.02资料来源：C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.一、ASCEND-HF试验资料来源：C.M.O’Connor,etc.NEnglJMed2011;365:32-43.ASCEND-HF试验——结论脑利钠肽可缓解患者呼吸困难，与前期研究结果一致脑利钠肽对患者肾功能无明显影响，也不会如某些荟萃分析所提出恶化肾功能的质疑脑利钠肽对30天全因死亡率没有影响，且有助于全身症状的改善脑利钠肽在急性心衰患者治疗中是安全耐受的；肾安全性：30天内任何时间安慰剂(n=3509)脑利钠肽(n=3498)P值eGFR>25%降低29.5%31.4%0.11脑利钠肽的应用不会对肾脏造成负担和损害，临床应用安全性好一、ASCEND-HF试验治疗终点时的肌酐出院或10天的肌酐安慰剂脑利钠肽Cum

distCum

dist58家医院448例患者观察指标：心功能评估肾功能评估其他临床事件（再次入ICU、再住院、心血管死亡等）冯雪,吴岳,孟颖,etal.重组人脑利钠肽对重症心力衰竭患者的疗效和安全性:一项前瞻性多中心临床研究[J].中华危重病急救医学,2017(6).患者进入重症加强治疗病房/心脏重症加强治疗病房（ICU/CCU）后给予维持循环、呼吸平稳等基础治疗确诊为急性心功能不全或慢性心功能不全急性发作24h内给予rhBNP（新活素）负荷剂量1.5μg/kg静脉推注3～5min，维持剂量0.010～0.015μg/kg/min静脉滴注3～7d二、多中心临床研究主持单位：阜外心血管病医院试验目的:观察重组人脑利钠肽（rhBNP）对心衰患者心功能的保护作用和安全性冯雪,吴岳,孟颖,etal.重组人脑利钠肽对重症心力衰竭患者的疗效和安全性:一项前瞻性多中心临床研究[J].中华危重病急救医学,2017(6).注：NT-proBNP为N末端B型利钠肽前体，LVEF为左室射血分数，CO为心排血量，PCWP为肺毛细血管楔压，CVP为中心静脉压；1

mmHg=0.133kPa；与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；空白代表无此项重组人脑利钠肽（rhBNP）对心力衰竭患者心功能的影响时间例数NT-proBNP（μg·kg-1·min-1）LVEFCO（mL）PCWP（mmHg）CVP（mmHg）治疗前4086403.41±5759.480.431±0.1074.40±0.9214.26±2.8511.45±3.45治疗6h4084378.58±4082.29a0.435±0.1084.65±0.9912.41±2.21a10.63±2.62a治疗1d4084218.09±3866.66a0.449±0.1054.89±0.81a11.26±1.77b9.62±2.71b治疗3d4083197.31±2788.06b0.465±0.100a5.22±0.73b10.30±1.63b8.87±2.89b治疗7d4082767.71±2502.47b0.511±0.072b心功能指标：延长新活素的给药时间（≥3d）可能具有更好的改善心衰的疗效。体循环阻力降低相对较少（仍需注意血压降低）延长新活素的给药时间（≥3d）可能具有更好的改善心衰的疗效。小结二、多中心临床研究肾功能评估：时间例数BUN（mmol/L）SCr（mmol/L）治疗前40811.48±7.47132.62±75.60治疗6h40812.18±6.81141.70±73.85治疗1d40812.99±6.50149.81±74.64治疗3d40813.10±6.13147.06±80.99治疗7d40813.34±9.39129.29±85.75治疗30d40811.69±6.77110.98±47.40a新活素长期使用安全性高，延长rhBNP给药时间（≥3d）可能会对肾功能有一定的保护作用30d再住院率：适当延长新活素给药时间，有可能降低心衰患者的再住院率。

1.重组人脑利钠肽多中心研究协作组.重组人脑利钠肽治疗心力衰竭安全性和疗效的开放性随机对照多中心临床研究[J].中华心血管病杂志,2011,39(4):305-308.2.冯雪,吴岳,孟颖,etal.重组人脑利钠肽对重症心力衰竭患者的疗效和安全性:一项前瞻性多中心临床研究[J].中华危重病急救医学,2017(6).二、多中心临床研究与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；结论冯雪,吴岳,孟颖,etal.重组人脑利钠肽对重症心力衰竭患者的疗效和安全性:一项前瞻性多中心临床研究[J].中华危重病急救医学,2017(6).新活素迅速降低患者PCWP，明显提高患者LEVF及心输出量，有效改善患者血流动力学新活素明显降低患者NT-proBNP水平，改善治疗及预后对患者BUN无影响，SCr在30天后有一定降低，可能对肾功能有一定的保护作用适当延长新活素给药时间，可能降低心衰患者的再住院率。

二、多中心临床研究周建伟,etal.冻干重组人脑利钠肽联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭的疗效观察[J].实用老年医学,029(11):909-912.三、新活素联合低分子肝素钙治疗重症肺心病心力衰竭静脉注射新活素能有效提高患者PaO2、降低PaCO2，迅速减轻呼吸困难程度，改善肺功能。肺功能指标：心功能指标：静脉注射新活素能迅速提高患者LVEF，降低治疗后患者NT-proBNP的水平，改善患者心功能。P<0.05P<0.05注：NT-proBNP为N末端B型利钠肽前体，LVEF为左室射血分数P<0.05P<0.05注：PaO2为血氧分压，PaCO