乙肝相关肝癌的抗病毒治疗策略

乙肝相关肝癌的抗病毒

治疗策略王捷教授

中山大学孙逸仙纪念医院1990-2015年，肝癌发病率增长了75%其中年龄结构变化的贡献率为47%人口增长因素的贡献率为35%年龄特异性发病率对疾病总体的贡献为－7%。HBV相关肝癌年龄特异性发病率的降低，HBV相关肝癌的发病率下降35%丙肝相关及酒精相关的肝癌，分别发病率增加了114%及109%。背景2015年HBV导致肝癌男性203

000例

(95%

UI,

171

000-251

000)，女性70

000

例(95%

UI,

57

000-

86

000)；酒精导致肝癌男性204

000例

(95%

UI,

177

000-240

000)，女性45

000例

(95%

UI,

38

000-54

000)。世界范围内肝癌的发病率与死亡率GlobalCancerStatistics,2012,CACANCERJCLIN2015;65:87–108;CancerStatisticsinChina,2015,CACANCERJCLIN2016;66:115–132肝癌在世界范围内，尤其在东亚,仍是高发病率、高死亡率肿瘤之一在中国，肝癌在所有肿瘤中，发病率位于第4位，死亡率位于第3位HepatitisBvirusinfection,Lancet,Vol373February14,2009HBV感染世界范围内HBV感染率约5%东南亚与亚撒哈拉地区HBV感染率约8.0–20.0%日本与环地中海国家HBV感染率约2.0–8.0%在美国与西欧HBV感染率约0.1–2.0%HCC发生率>80%的肝癌发生于东亚及非洲亚撒哈拉地区东南亚与亚撒哈拉地区HCC发病率大于20per100,000日本与环地中海国家HCC发病率10.0to20.0per100,000在美国与西欧HCC发病率5.0per100,000世界范围内肝癌发病风险与乙肝病毒感染成正相关HBV慢性感染患者HCC发病率是非感染者15-100倍70%-90%的乙肝相关肝癌合并有肝硬化HBV感染也可跳过肝硬化阶段直接诱发肝癌EpidemiologyofViralHepatitisandHepatocellularCarcinoma.Gastroenterology.2012May;142(6):1264–1273.NaturalhistoryofchronichepatitisB:specialemphasisondiseaseprogressionandprognosticfactors.JHepatol.2008Feb;48(2):335–52.HBsAg阳性，AST/ALT正常患者，HCC发病率为0.2per100person-years慢性HBV感染，无肝硬化患者，HCC发病率为0.6per100person-years代偿期肝硬化患者中，HCC发病率为3.7per100person-years乙肝相关肝癌作为一个独特的群体研究其发病机制及诊治方案对于改善当前现状具有重要意义乙肝病毒感染与肝癌的发生HBV感染HBV疫苗阻断HBV感染肝硬化进展/肝癌发生抗病毒治疗阻断/延迟肝硬化的进展降低肝癌发生的风险肝癌根治性治疗抗病毒治疗提高残肝功能减少肝癌复发肝癌姑息治疗抗病毒治疗降低HBV活化风险特定的针对HBV相关肝癌的治疗药物？乙肝相关肝癌进展的防治策略InfectionandCancer:TheCaseofHepatitisB.JClinOncol.2016Jan1;34(1):83-90.

乙肝疫苗是防止乙肝病毒传播的最有效手段。

1984年，台湾首先将乙肝疫苗加入国家免疫规划。2013年，WHO的194个成员国中，99%的国家都已将HBV疫苗作为新生儿的常规免疫项目。

乙肝疫苗在成人中的效应在未来的数十年间将充分展现。

HepatitisBvirusepidemiology,diseaseburden,treatment,andcurrentandemergingpreventionandcontrolmeasures.JournalofViralHepatitis,11,97–107.更广泛的，针对婴儿、儿童、成人及孕妇的HBV疫苗计划有待开展。乙肝疫苗应用现状

乙肝疫苗阻断HBV感染2015年，全球范围，乙肝病毒是导致肝癌发病、死亡及DALY的首要因素，其次是酒精。2015年全球范围，肝癌死亡病因中，HBV占33%，酒精30%，HCV21%，其他原因16%。在拉丁美洲南部HBV感染导致肝癌死亡仅为6%在南非及美国安第斯拉丁则高达45%。2015年全球新发肝癌病例超过85万，肝癌死亡病例超过81万。乙肝病毒感染导致超过33%肝癌患者死亡（>26万），酒精的贡献率达到30%。这意味着大部分的肝癌可以通过疫苗接种、抗病毒治疗、安全输血及注射、减少酗酒而得到预防抗病毒治疗阻断延迟肝硬化进展/降低肝癌发生风险HBeAg与HBVDNA拷贝数是肝硬化进展及肝癌发生的最主要影响因素。ChenCJ,YangHI,etal.JAMA,2006HashemB.El-Serag,Gastroenterology,2012YangHI,LuSN,etal.NEnglJMed,2002LokAS,McMahonBJ.Hepatology.2009.AASLD(2009)EASL(2012)APASL（2012）HBeAg

阳性HBVDNA>20000IU/mL

ALT>2×ULNHBVDNA>2000IU/mLALT>2×ULN

或者病理提示中度肝纤维化/炎症HBVDNA>20000IU/mL

及ALT>2×ULN阴性HBVDNA>2000IU/mLALT>2×ULN

或者肝纤维化2级HBVDNA>2000IU/mLALT>2×ULN

或者病理提示中度肝纤维化/炎症HBVDNA>2000IU/mL

ALT>2×ULN

或者肝纤维化2级肝硬化

代偿期HBVDNA>2000IU/mL所有患者HBVDNA>2000IU/mL失代偿期所有患者所有患者所有患者抗病毒治疗国际指南抗病毒治疗适应症EASLclinicalpracticeguidelines.JHepatol.2012.LiawYF,LeungN,etal.HepatolInt.2012.(1)HBVDNA水平:HBeAg

阳性患者，HBVDNA≥20000IU/ml(相当于105拷贝/ml);HBeAg

阴性患者，HBVDNA≥2000IU/ml(相当于104拷贝/ml);

(2)ALT水平:一般要求ALT持续升高≥2×ULN;(1)明显的肝脏炎症(2级以上)或纤维化，特别是肝纤维化2级以上(A1)。

(2)ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，伴有明显肝脏炎症或纤维化给予抗病毒治疗(B2)。

(3)ALT持续正常(每3个月检查一次)，年龄＞30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗(B2)。

(4)存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg

情况，均建积极抗病毒治疗(A1)接受抗病毒治疗需满足条件未达上诉标准，有以下情形之一者，可考虑给予抗病毒治疗慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)；中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会；2015抗病毒治疗国内指南抗病毒治疗适应症干扰素类

(FiniteTherapy)核苷酸类似物(LongtermsuppressiveTherapy)干扰素(IFN-α)/聚乙二醇干扰素(PegIFN-α)使用IFN-α可降低30%肝癌发病率IFNα和PegIFNα的推荐疗程为1年对于肝硬化患者慎用PegIFN-α相较于IFN-α，效果更好HBeAg阳性患者，PegIFN-α治疗48周后，HBeAg转换率可达32%-36%HBeAg阴性患者，PegIFN-α治疗48周后，HBVDNA＜2000IU/ml比率可达43%延长PegIFNα疗程至2年可提高治疗应答率，但伴有更多并发症PegIFN-α与NAs同步联合效果尚不明确NAs降低病毒载量后，联合或序贯PegIFN-α，具有一定优势WongVW,WongGL,etal.Hepatology,2010;LuciforaJ,XiaY,etal.Science,2014;ChiH,

XieQ,etal.Hepatology,2014;BrouwerWP,XieQ,etal.Hepatology,2015.LiawYF,SungJJ,etal.NEnglJMed,2004;TrepoC,ChanHL,LokA.Lancet,2014;WongGL,ChanHL,etal.Gastroenterology,2013;PapatheodoridisGV,ChanHL,etal.JHepatol,2015;ChangTT,LiawYF,etal.Hepatology,2010.拉米夫定/替比夫定/阿德福韦脂/恩替卡韦/替诺福韦脂最高可降低乙肝患者78%的肝癌发病率总疗程建议至少4年，延长疗程可减少复发定期检测HBVDNA以及时发现药物耐受HBVDNA转阴(＜300拷贝/ml)率可高达76%-

94%治疗5年后，76%-88%获得肝纤维化改善，40%-74%肝硬化逆转阿德福韦酯联合拉米夫定可改善耐药初治时优先推荐恩替卡韦或替诺福韦酯发生耐药后，进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗对于未检测到HBVDNA的患者，恩替卡韦可降低肝癌发病率对于肝硬化患者使用恩替卡韦，肝癌发病率仍高于未用药的非肝硬化患者抗病毒治疗目前临床使用抗病毒药物乙型肝炎的再活动抗肿瘤治疗与乙肝再活动LokAS,LiangRH,etal.Gastroenterology,1991;YeoW,ChanPK,etal.JMedVirol,2000;YeoW,JohnsonPJ.Hepatology,2006.乙肝病毒再活动：在抗肿瘤治疗中，10倍以上的DNA拷贝数增加或者在HBVDNA阴性的患者中，HBVDNA拷贝数转阳。在抗肿瘤治疗中，乙肝病毒再激活的概率与免疫抑制的程度相关。乙肝病毒的再次激活诱发急性肝炎，导致肝功能紊乱，延迟治疗进展，进而使得预后恶化。在未进行抗病毒治疗的患者中，5-FU等细胞毒性化疗可引起40%的患者HBV再激活。TACE、肝切除及射频消融在HBV相关肝癌中，HBV再激活的概率分别为20%，10%，5%。靶向治疗中，HBV再激活的研究相对较少，索拉菲尼及其他血管激酶抑制剂中，HBV再激活的风险相对较低。在HBV相关肝癌中，抗肿瘤治疗时，应常规联合预防性抗病毒治疗。干扰素不是最佳选择，可能通过增大免疫介导的肝细胞损害诱导致命的肝损害。ETV或TDF是抗肿瘤治疗前及治疗过程中推荐用药。关于依维莫司的临床研究中，在预防性应用抗病毒药物的情况下，HBV激活概率仍高达37%。在使用免疫抑制药物抗肿瘤时，预防性使用核苷酸类似物，可以降低HBV复发率。PengJW,LinGN,etal.AsiaPacJClinOncol,2012;LaoXM,WangD,etal.HepatolRes,2011;DanJQ,ZhangYJ,etal.EurJSurgOncol,2013;YeoW,LamKC,etal.AnnOncol,2004;ChanSL,YeoW.J,GastroenterolHepatol,2012;ZhuAX,KudoM,etal.JAMA,2014YeoW,MokTS,ZeeB,etal.JNatlCancerInst,2005;YeoW,JohnsonPJ,Hepatology,2006;LiawYF,LeungNetal,HepatolInt,2008;EASLclinicalpracticeguidelines,JHepatol,2012.乙型肝炎的再活动抗肿瘤治疗与乙肝再活动VirologicandBiochemicalChangesandPrognosisafterLiverResectionforHepatitisBVirus-RelatedHepatocellularCarcinoma,DigSurg18:26–33,2001肝癌术后肝炎进展乙肝病毒DNA拷贝数的增加与患者预后及复发相关乙型肝炎的再活动围手术期乙肝再活动PersistenthepatitisBviralreplicationa¡ectsrecurrenceofhepatocellularcarcinomaaftercurativeresection.LiverInternational1478-3231,2007肝癌术后，不采用抗病毒治疗，乙肝病毒DNA拷贝数持续阳性，患者复发风险增加，但对预后无统计学意义。乙型肝炎的再活动围手术期乙肝再活动乙型肝炎的再活动Antiviraltherapyimprovespost-hepatectomysurvivalinpatientswithhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:Aprospective-retrospectivestudy.AlimentPharmacolTher41:199-208,2015P=0.001P=0.016P=0.001抗病毒治疗：更好地生存预后，更好的术后肝功能，获得再次手术机会概率增大。围手术期乙肝再活动Meta-analysis:theefficacyofanti-viraltherapyinpreventionofrecurrenceaftercurativetreatmentofchronichepatitis

B-relatedhepatocellularcarcinoma.AlimentaryPharmacologyandTherapeutics33:1104–1112,2011.乙型肝炎的再活动汇总多个中心的Meta分析显示肝癌术后，采用抗病毒治疗，可降低41%的肝癌复发率，也可显著改善患者长期预后。围手术期乙肝再活动乙型肝炎的再活动NonrandomizedcohortRCTEffectofantiviraltreatmentwithnucleotide/nucleosideanalogsonpostoperativeprognosisofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:Atwo-stagelongitudinalclinicalstudy.JClinOncol31:3647-3655,2013抗病毒治疗可显著改善肝癌术后患者复发及预后围手术期乙肝再活动Effectofantiviraltreatmentwithnucleotide/nucleosideanalogsonpostoperativeprognosisofhepatitisBvirus-relatedhepatocellularcarcinoma:Atwo-stagelongitudinalclinicalstudy.JClinOncol31:3647-3655,2013Cox多因素回归分析显示，抗病毒治疗是肝癌术后患者复发及预后重要影响因素。乙型肝炎的再活动围手术期乙肝再活动肝癌手术治疗后，可激活HBV病毒的活化。肝癌病人乙肝病毒活动状态及对外科干预的反应，中华外科杂志1998年11月第36卷第11期乙型肝炎的再活动本课题组相关研究围手术期乙肝再活动拉米夫定对肝癌围手术期乙肝病毒活跃的防治研究，中国实用外科杂志2001年2月第21卷第2期；乙肝病毒在肝癌围手术期的防治，肝胆外科杂志2001年2月第9卷第1期。外科治疗可诱导乙肝病毒的再活动，使用拉米夫定可短期内迅速降低HBVDNA的拷贝数，但其短期内是否可改善肝脏功能尚无结论。乙型肝炎的再活动本课题组相关研究围手术期乙肝再活动乙型肝炎的再活动未进行有效的抗病毒治疗术前低滴度病毒拷贝数持续存在高危因素阻断肝血流、缺血损伤、血流再灌注、组织损伤、炎症因子的释放等免疫抑制、细胞损伤乙肝病毒再激活再激活机制SustainedlowhepatitisBviralloadpredictsgoodoutcomeaftercurativeresectioninpatientswithhepatocellularcarcinoma.JGastroenterolHepatol,2010;PerioperativereactivationofhepatitisBvirusreplicationinpatientsundergoingpartialhepatectomyforhepatocellularcarcinoma.JGastroenterol,2012围手术期乙肝再活动乙型肝炎的再活动围手术期抗病毒治疗

应密切监测患者围手术期乙肝病毒活动情况

对于血清中可检测到病毒DNA拷贝数患者，应考虑行抗病毒治疗

围手术期有效的抗病毒治疗，可显著改善患者预后

乙肝相关肝癌患者，术后存在较大的乙肝病毒再活动风险乙肝相关肝癌的特殊治疗特殊的分子生物学基础乙肝病毒可不经过炎症反应直接诱导肝癌发生，通过与宿主基因组融合、病毒相关蛋白表达直接诱导肝癌发生。InfectionandCancer:TheCaseofHepatitisB.JClinOncol.2016Jan1;34(1):83-90.OncogenicfunctionandprognosticsignifcanceofproteintyrosinephosphatasePRL-1inhepatocellularcarcinoma.Oncotarget,Vol.5,No.11特殊的分子生物学基础本课题组相关研究乙肝相关肝癌的特殊治疗乙肝病毒x蛋白（HBx）通过影响PRL-1/PRL-3等基因参与调节肝癌EMT等肿瘤生物学功能。HBx可在转录水平激活组蛋白甲基转移酶SMYD3的表达，体内外实验证实SMYD3能够促进肝癌的侵袭及转移。未发表数据特殊的分子生物学基础本课题组相关研究乙肝相关肝癌的特殊治疗体内外实验均证实，PRMT9能够促进HBV相关肝癌的侵袭及转移，并且该过程由AKT/GSK3β/Snail信号通路介导。未发表数据特殊的分子生物学基础本课题组相关研究乙肝相关肝癌的特殊治疗特殊的分子生物学基础本课题组相关研究HepatitisBvirusXproteindownregulatesexpressionofthemiR-16familyinmalignanthepatocytesinvitro.BrJCancer,2011,105(1):146-153.乙肝病毒x蛋白（HBx）抑制miR-16家族的表达，促进CCND1的表达，参与肝癌的发生与发展。乙肝相关肝癌的特殊治疗特殊的分子生物学基础本课题组相关研究乙肝相关肝癌的特殊治疗乙肝病毒x蛋白（HBx）也可通过调控多条lncRNA参与肝癌的发生与发展。未发表数据Treatmentefficacydifferencesofsorafenibforadvancedhepatocellularcarcinoma:Ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials.Oncology,2015多个随机对照研究结果显示，不同病因学的肝癌患者，对于药物治疗具有不同的效果。采用独特的治疗策略乙肝相关肝癌的特殊治疗本课题组相关研究在乙肝相关肝癌中，HBx蛋白可通过调节miR-193b参与索拉菲尼耐药。RestorationofmiR-193bsensitizesHepatitisBvirus-associatedhepatocellularcarcinomatosorafenib.CancerLett,2014.采用独特的治疗策略乙肝相关肝癌的特殊治疗本课题组相关研究HepatitisBVirusXProtein(HBx)IsResponsibleforResistancetoTargetedTherapiesinHepatocellularCarcinoma:ExVivoCultureEvidence.ClinCancerRes,2015,21(19):4420-4430.体外及体内试验证实，HBx蛋白参与Bortezomib等肝癌靶向药物治疗耐药。采用独特的治疗策略乙肝相关肝癌的特殊治疗采用独特的治疗策略本课题组相关研究我们课题组针对60例乙肝相关肝癌全基因组测序结果显示：HBV相关肝癌具有其特有的基因突变及表观遗传学修饰方式乙肝相关肝癌的特殊治疗Genomicandepigenomicheterogeneityofhepatocellularcarcinoma.CancerRes,2017,10.1158/0008-5472.CAN-16-2822.高通量测序获取乙肝相关肝癌的特殊变异分子生物学研究明确乙肝相关肝癌的特殊作用机制开发针对乙肝相关肝癌特定靶点的治疗药物或可在未来的肝癌治疗中发挥特殊作用HBV相关肝癌或可作为一种特殊的肿瘤采用独特的治疗策略采用独特的治疗策略乙肝相关肝癌的特殊治疗本课题组已发表文章及基金支持乙肝相关肝癌的研究与治疗近五年HBV相关肝癌代表性论著：1.LinDC,MayakondaA,DinhHQ,HuangP,etal.Genomicandepigenomicheterogeneityofhepatocellularcarcinoma.CancerRes2017.2.HuangP,ZhuangB,ZhangH,etal.HepatitisBVirusXProtein(HBx)IsResponsibleforResistance