药物制剂技术与设备增加药物溶解度的方法讲解

《药物制剂技术与设备》增加药物溶解度的方法陈晶

药物溶解度的重要性：

溶解度是实现药物在全身循环中所需浓度的重要参数之一，以实现所需的药理反应。水溶性差的药物通常需要高剂量才能在口服后达到治疗血浆浓度。低水溶性是新化学实体制剂开发和仿制药开发中遇到的主要问题。任何被吸收的药物必须以水溶液的形式存在于吸收部位。水是液体药物制剂的首选溶剂。大多数药物为弱酸性或弱碱性，水溶性差。因此，增加药物溶解度从而提高其口服生物利用度在药物开发过程中就显得格外重要了。

在学习如何增加药物溶解度前，我们需了解一个重要的概念：表面活性剂定义具有很强表面活性，能使液体表面张力显著降低的物质。

增溶、乳化、润湿、去污、杀菌、消泡、起泡等作用。（一）表面活性剂原理作用于液体表面，使液体表面积缩小的力。结构特点表面活性剂分子非极性烃链（亲油基）：8个碳原子以上烃链极性基团（亲水基）：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其盐，也可是羟基、酰胺基、醚键等。例如：肥皂RCOO-（一）表面活性剂原理非极性烃链极性基团结构特点（一）表面活性剂原理

表面活性剂通常采用按化学结构来分类，分为离子型和非离子型两大类，离子型中又可分为阳离子型、阴离子型和两性型表面活性剂。显然阳离子型和阴离子型的表面活性剂不能混用，否则可能会发生沉淀而失去活性作用。1.离子型2.非离子型阳离子型阴离子型两性型表面活性剂阴离子表面活性剂RCOONa

羧酸盐R-OSO3Na

硫酸酯盐R-SO3Na

磺酸盐R-OPO3Na2

磷酸酯盐原理阳离子表面活性剂R-NH2·HCl

伯胺盐

CH3|R-N-HCl仲胺盐|H

CH3|R-N-HCl

叔胺盐|

CH3

CH3|R-N+-CH3Cl-

季胺盐|CH3两性表面活性剂R-NHCH2-CH2COOH氨基酸型

CH3|R-N+-CH2COO-

甜菜碱型|CH3原理R-(C6H4)-O(C2H4O)nH

烷基酚聚氧乙烯醚非离子表面活性剂R2N-(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基胺R-CONH(C2H4O)nH

聚氧乙烯烷基酰胺R-COOCH2(CHOH)3H

多元醇型R-O-(CH2CH2O)nH

脂肪醇聚氧乙烯醚特性1.形成胶团浓度较低时：单分子或吸附在溶液表面。浓度增加至溶液表面已饱和时，疏水基团相互吸引，缔合在一起，形成胶团。表面活性剂形成缔合体最低的浓度为临界胶团浓度。（CriticalMicellConcentration，CMC）（一）表面活性剂原理在CMC时，溶液的表面张力基本上到达最低值。原理原理原理特性2.亲水亲油平衡值（HLB值）

非离子型经验值，规定无亲水性的石蜡的HLB值为0

亲水性强的聚乙二醇的HLB值为20

计算HLB（混合表面活性剂、加和性）：

HLBab=（HLBa•Wa+HLBb•Wb）/（Wa+Wb）

（一）表面活性剂原理石蜡聚乙二醇

020亲水性逐渐增强HLB值HLB值应用HLB值应用1~3消泡剂8~18O/W型乳化剂3~8W/O型乳化剂13~16去污剂7~9润湿剂13~18增溶剂原理应用1.增溶剂（一）表面活性剂实际应用

非极性有机物如苯在水中溶解度很小，加入油酸钠等表面活性剂后，苯在水中的溶解度大大增加，这称为增溶作用。

增溶作用与普通的溶解概念是不同的，增溶的苯不是均匀分散在水中，而是分散在油酸根分子形成的胶束中。应用2.润湿剂（一）表面活性剂实际应用

表面活性剂可以降低液体表面张力，改变接触角的大小，从而达到所需的目的。

例如，要想让农药润湿带蜡的植物表面，要在农药中加表面活性剂；

如果要制造防水材料，就要在表面涂亲油的表面活性剂，使接触角大于90°。应用3.乳化剂HLB值3~8、8~18（一）表面活性剂实际应用

一种或几种液体以大于10-7m直径的液珠分散在另一不相混溶的液体之中形成的粗分散体系称为乳状液。

要使它稳定存在必须加乳化剂。根据乳化剂结构的不同可以形成以水为连续相的水包油乳状液(O/W)，或以油为连续相的油包水乳状液(W/O)。应用4.起泡剂和消泡剂（一）表面活性剂实际应用

“泡”就是由液体薄膜包围着气体。有的表面活性剂和水可以形成一定强度的薄膜，包围着空气而形成泡沫，用于浮游选矿、泡沫灭火和洗涤去污等，这种活性剂称为起泡剂。

也有时要使用消泡剂，在制糖、制中药过程中泡沫太多，要加入适当的表面活性剂降低薄膜强度，消除气泡，防止事故。实际应用应用5.去污剂（一）表面活性剂实际应用

洗涤剂中通常要加入多种辅助成分，增加对被清洗物体的润湿作用，又要有起泡、增白、占领清洁表面不被再次污染等功能。洗衣粉的主要成分是阴离子表面活性剂：烷基苯磺酸钠，少量非离子表面活性剂，再加一些助剂，磷酸盐、硅酸盐、元明粉、荧光剂、酶等；洗衣液的主要成分是非离子型表面活性剂。B.加入表面活性剂后，亲油基团朝向织物表面和吸附在污垢上，使污垢逐步脱离表面。C.污垢悬在水中或随泡沫浮到水面后被去除，洁净表面被活性剂分子占领。A.水的表面张力大，对油污润湿性能差，不容易把油污洗掉。实际应用制成盐类弱酸→钠盐、钾盐弱碱性→盐酸盐、硫酸盐（二）增加药物溶解度的方法原理水杨酸溶解度1:500水杨酸钠溶解度1:1选用混合溶剂（潜溶剂）

水+乙醇/甘油/丙二醇/山梨醇等（二）增加药物溶解度的方法原理加入助溶剂难溶性药物+第三种物质，能够增加药物在水总的溶解度而不降低其生物活性，称助溶剂。助溶机理：（1）形成可溶性分子络合物（2）形成复盐（3）形成分子缔合物（二）增加药物溶解度的方法原理加入的第三种物质不是表面活性剂！加入助溶剂（1）形成可溶性分子络合物例如：I2在水中的溶解度为1:2950，而在10%KI溶液中可制成含碘5%的水溶液，KI为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用KI与I2形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度的。（二）增加药物溶解度的方法原理加入助溶剂（2）形成复盐例如：茶碱在水中溶解度为1:120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1:5。（二）增加药物溶解度的方法原理加入助溶剂（3）形成分子缔合物例如：咖啡因的溶解度为1:50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1:1.2。（二）增加药物溶解度的方法原理加入助溶剂（4）使用增溶剂：表面活性剂（5）引入亲水基团：羟基、羧酸钠基、磺酸钠基等。