药物化学 第2版 课件 第四章 中枢神经系统药物

第四章中枢神经系统药物学习目标巴比妥类药物的理化通性；苯巴比妥、地西泮的化学结构、理化性质和临床用途。镇静催眠药的分类、结构特征和作用特点；酒石酸唑吡坦结构特征、理化性质和作用特点。佐匹克隆的结构特征和作用特点；镇静催眠药的构效关系。掌握熟悉了解第一节镇静催眠药镇静催眠药催眠药能促进和维持近似生理睡眠的药物。镇静药催眠药在小剂量时可使患者消除烦躁、恢复安静情绪。没有明显界限在剂量上有差异镇静催眠药作用广泛，还可以改善患者紧张、焦虑和恐惧等不良情绪，因此也被称为抗焦虑药。根据化学结构可分为巴比妥类、苯二氮卓类和其他类镇静催眠药。一、巴比妥类（一）基本结构巴比妥基本结构环丙二酰脲衍生物一、巴比妥类常用巴比妥类药物作用时间药物化学结构主要用途长时效苯巴比妥麻醉前给药、抗癫痫中时效异戊巴比妥镇静催眠短时效司可巴比妥催眠超短时效硫喷妥钠静脉麻醉一、巴比妥类（二）理化通性1.弱酸性本类药物可利用弱酸性制成钠盐，增大水溶性，制备注射剂。本类药物酸性较碳酸弱(pKa=6.37)，易吸收空气中的CO2而析出沉淀，注射剂在制备时应尽量避免与CO2接触，在使用时禁止与酸性药物配伍合用。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性具环丙二酰脲结构，易水解，钠盐水溶液放置更易水解。为避免本类药物的注射剂水解失效，需制成粉针剂，临用时溶解。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的为例考察影响因素A.温度——温度越高，水解速率越快。10%的苯巴比妥钠溶液于35℃贮存，一个月内分解22%。若于1℃贮存时，二个月基本无变化。一、巴比妥类（二）理化通性2.水解性以苯巴比妥水解的为例考察影响因素B.pH值——pH升高，水解反应加速。pH对苯巴比妥钠分解率*的影响(*20℃放置一年)pH6789分解率（%）261741一、巴比妥类（二）理化通性3.与金属离子成盐反应（1）与银盐反应与硝酸银试液反应，可生成一价可溶性银盐和二价难溶性白色银盐。一、巴比妥类（二）理化通性3.与金属离子成盐反应（2）与铜盐反应与铜盐反应，生成类似于双缩脲的紫色络合物（含硫巴比妥则显绿色），可用于巴比妥类药物的鉴别以及含硫巴比妥与不含硫巴比妥的区别。一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa巴比妥类药物为弱酸影响进入脑内药物的量。影响镇静催眠作用的强弱和作用的快慢。通常药物以分子型通过生物膜。通过生物膜后，在生物膜内的水介质中解离成离子型，以离子型起作用。一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa名称5位碳上取代基数目pKa解离%镇静催眠作用巴比妥酸04.1299.95无苯巴比妥酸13.7599.98无苯巴比妥27.4070.00有异戊巴比妥27.9024.03有海索巴比妥28.409.09有巴比妥酸衍生物在生理pH时的解离状况一、巴比妥类（三）构效关系1.解离常数pKa苯巴比妥酸在体内解离度约为99.98％，几乎全部为离子型，不能通过血脑屏障，故无镇静催眠作用。苯巴比妥酸为例一、巴比妥类（三）构效关系2.脂水分配系数脂水分配系数为化合物在脂相（油相）和水相间达到平衡时的浓度比值。CO：药物在油中的浓度CW：药物在水中的浓度一、巴比妥类（三）构效关系3.体内代谢易代谢：具有双键药物作用时间短。不易代谢：具有饱和碳、苯环的药物作用时间长。11-25％

5位为苯环取代时，先环氧化再开环成酚，在体内代谢较难，故镇静催眠时间较长。一、巴比妥类（四）典型药物苯巴比妥化学名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(IH,3H,5H)-嘧啶三酮理化性质①具有丙二酰脲类衍生物的理化通性。②具苯环鉴别反应——与亚硝酸钠-硫酸试液作用，即显橙黄色，随即转为橙红色；与甲醛-硫酸试液作用，在二液层界面产生玫瑰红色。临床用途第一代镇静催眠药，不良反应较多，现用于治疗癫痫大发作和手术前镇静。二、苯二氮䓬类（一）概述苯二氮䓬类基本结构氯氮䓬地西泮二、苯二氮䓬类（一）概述二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮1.化学名

1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氢-2H—1,4-苯并二氮䓬-2-酮，又名安定。地西泮2.理化性质（1）弱碱性：苯基的取代导致其碱性下降，因此在制备注射剂时需加入辅料丙二醇、乙醇和苯甲醇等作增溶剂。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮2.理化性质（2）水解性：1,2-酰胺键及4,5-烯胺键，易发生水解开环。1,2-酰胺键不可逆水解导致本类药物生物利用度降低。在胃酸的作用下，4,5-烯胺键水解开环进入碱性肠道，重新闭环，4，5位开环，并不影响地西泮的生物利用度。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮2.理化性质（3）鉴别反应与酸反应后显荧光：取本品10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫外灯下（365nm)观察，显黄绿色荧光。与生物碱沉淀试剂反应：取本品2ml，滴加稀碘化铋钾试液，即生成橘红色沉淀。二、苯二氮䓬类（二）典型药物地西泮3.临床用途发挥安定、镇静、催眠、肌肉松弛及抗惊厥作用，主要用于治疗神经官能症。还可用于癫痫持续状态的治疗。二、苯二氮卓类（二）典型药物地西泮4.体内代谢代谢部位－肝脏。代谢方式－C-1位去甲基、C-3位引入羟基。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮1.化学名奥沙西泮5-苯基-3-羟基-7-氯-1,3-二氢-2H—1,4-苯并二氮卓-2-酮，又名去甲羟安定。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮2.理化性质（1）旋光性:C-3为手性碳原子，具旋光性。右旋体的作用＞左旋体，临床应用外消旋体。（2）水解性：在酸性或碱性中加热水解，可水解生成2-苯甲酰胺、乙醛酸和氨，前者可发生芳伯氨基鉴别反应。二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮2.理化性质鲜红色2-苯甲酰基-4-氯苯胺二、苯二氮䓬类（二）典型药物奥沙西泮3.临床用途本品为地西泮的体内代谢产物，药理作用与地西泮近似。半衰期较地西泮短，t1/2一般为5～12h，催眠作用也较地西泮弱，副作用较小，适用于老年人和肝肾功能不良者使用。除此以外还可用于治疗癫痫小发作。二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑1.结构特征1,2-位骈合三氮唑环，增加了1,2位水解的稳定性，还增强药物与受体的亲和力。二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑2.化学性质二、苯二氮䓬类（二）典型药物艾司唑仑3.临床用途中效类镇静催眠药，作用比硝西泮强2.5~4倍，还具有广谱抗癫痫和抗惊厥作用。三、其他类酒石酸唑吡坦咪唑并吡啶类镇静催眠药。性质较稳定，水溶液在pH4.0～6.0中稳定。可选择性地与苯二氮卓ω1受体亚型结合，与ω2

、ω3受体亚型的亲和力很差，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害，副作用小。具较强的镇静催眠作用，剂量小，作用时间短、用于各种失眠症的治疗。三、其他类吡咯酮类衍生物。具一个手性碳，右旋体艾司佐匹克隆活性高，使用剂量小，可减少不良反应，现已上市。具酯键，可显异羟肟酸铁鉴别反应。本品起效迅速，可提高睡眠质量，用于各种原因引起的失眠症，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。代谢产物可从唾液中排泄，易产生苦味的副作用。佐匹克隆第二节抗癫痫药学习目标苯妥英钠的化学结构、理化性质和临床用途。卡马西平、丙戊酸钠的结构特征、理化性质和作用特点。抗癫痫药物分类。掌握熟悉了解癫痫病大脑功能失调综合症。由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散，表现为不同程度的运动、感觉、意识、行为和自主神经障碍等症状。按发作时的表现分为全身性发作、部分性发作和非典型发作。抗癫痫药简介1853年溴剂治疗癫痫取得了一些效果。1912年巴比妥类药物发明并应用于癫痫。1937年苯妥英钠的发现，使得癫痫的药物治疗有了很大的进展。1960年氯氮卓的应用，进一步扩大了抗癫痫药的种类。60年代以后以卡马西平、丙戊酸钠为代表的第二代抗癫痫药被发现并应用到临床。90年代以后第三代药物加巴喷丁、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪等应用于临床。目前抗癫痫药物主要还是抗惊厥药，用来预防和控制癫痫的发作，而并非癫痫的病因治疗。常用抗癫痫药分类巴比妥及其衍生物苯二氮卓类乙内酰脲类二苯并氮卓类脂肪酸类GABA类似物氨基磺酸酯类苯基三嗪类常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠1.化学名5，5二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐，又名大伦丁钠。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（1）碱性：苯妥英（pKa为8.3，H2CO3为3.9、6.35）因存在烯醇互变而具有弱酸性。钠盐则显强碱性，水溶液与空气中CO2会析出苯妥英沉淀。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（2）水解性：具酰脲结构，性质不稳定，尤其在碱性溶液中加热可水解开环，生成α-氨基二苯基乙酸和氨。应临用时配制。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（3）与金属离子成盐反应水溶液加HgCl2试液，生成白色沉淀，在过量氨水中不溶（巴比妥类药物溶）。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠2.理化性质（3）与金属离子成盐反应与吡啶-硫酸铜试液作用，生成蓝色络合物。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠3.体内代谢主要被肝微粒体酶代谢，代谢产物无活性的5-（4-羟苯基）-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合后排出体外。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠3.体内代谢具有“饱和代谢动力学”的特点：用量过大或短时间内反复用药，可使代谢酶饱和，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，导致药物中毒。常用抗癫痫药分类一、乙內酰脲类苯妥英钠4.

临床用途治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药；用于控制癫痫的持续状态；用于治疗三叉神经痛、洋地黄引起的心律失常。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平1.化学名5H-苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺。又名酰胺咪嗪。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平2.理化性质（1）吸水性：本品在干燥条件和室温下较稳定。片剂在潮湿环境下可生成二水合物，导致表面硬化，溶解和吸收困难，药效下降。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平2.理化性质（2）自动氧化反应：长时间光照可变色，形成二聚体和10，11-环氧化物，故需密闭避光保存。（3）鉴别反应—加硝酸，置水浴上加热，即显橙红色。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平3.体内代谢在肝脏代谢为10，11位环氧化物，也具有抗癫痫活性。诱导肝药酶，联合用药须注意。常用抗癫痫药分类二、二苯并氮卓类卡马西平4.临床用途本品为广谱抗癫痫药物，为精神运动性发作首选药，对大发作和混合型癫痫也有效。还可用于治疗外周神经痛。常用抗癫痫药分类三、脂肪酸类丙戊酸钠化学名为2－丙基戊酸钠，是具有脂肪酸结构的广谱抗癫痫药物。理化性质较稳定。作用机制是通过抑制GABA转氨酶，增加脑内抑制性神经递质GABA的浓度来达到抗癫痫作用。不良反应较少，但须注意肝毒性，可能与其体内代谢产物4-烯丙戊酸有关。常用抗癫痫药分类四、其他类类型药物化学结构作用特点及用途GABA类似物加巴喷丁可增加脑内GABA含量，用于治疗全身强直-阵发性癫痫及癫痫小发作氨基磺酸酯类托吡酯广谱抗癫痫药物苯基三嗪类拉莫三嗪电压门控钠通道阻滞药，用于治疗部分性发作及全身强直-阵发性癫痫第三节抗精神失常药学习目标盐酸氯丙嗪的化学结构、理化性质和临床用途。抗精神失常药的分类、结构特征和作用特点；盐酸氟西汀、盐酸丙米嗪的结构特征、理化性质和作用特点。非典型抗精神病药和抗抑郁药的发展。掌握熟悉了解抗精神失常药是用于治疗各种精神疾病的一类药物。根据药物的主要适应证，可分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药和抗焦虑药。抗精神失常药简介一、抗精神病药精神分裂症以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为主要特征的一类常见的精神病。临床症状Ⅰ型Ⅱ型以幻觉、妄想、思维紊乱等阳性症状为主。以情感淡漠、意志缺失、主动性缺乏等阴性症状为主。抗精神病药又称为强安定药、神经阻滞药，是在不影响患者智力和意识的情况下，能有效控制患者兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪1.化学名N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪2.理化性质（1）弱碱性：含叔氮原子，显弱碱性，可与盐酸等强酸成盐，产物易溶于水。（2）还原性：具有吩噻嗪环，电子云密度高，易被氧化。空气或日光中放置，逐渐变为红色。水溶液遇氧化剂HNO3、H2O2时被氧化成自由基或醌式结构而显红色，可用于鉴别。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪2.理化性质（3）光化毒反应注射液在日光作用下变质，pH值下降，颜色变深。部分病人用药后，在日光照射下可发生严重的过敏反应。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪3.作用机制氯丙嗪为多巴胺阻断剂。氯丙嗪的优势构象为顺势构象，和多巴胺的构象能部分重叠。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪3.作用机制氯丙嗪为多巴胺阻断剂。氯丙嗪的优势构象为顺势构象，和多巴胺的构象能部分重叠。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪4.临床用途多方面的药理作用，安定作用较强，主要用于治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。不良反应较多，锥体外系反应常见。一、抗精神病药（一）吩噻嗪类盐酸氯丙嗪5.构效关系一、抗精神病药（二）噻吨类（硫杂蒽类）常用噻吨类药物及作用特点药物名称R1R2作用特点氯普噻吨-N(CH3)2-Cl抗精神病作用比氯丙嗪弱，镇静作用较强，对精神分裂症和神经官能症疗效较好珠氯噻醇-Cl抗精神病作用于氯丙嗪相似，镇静作用强氟哌噻吨-CF3具有较强抗精神病作用，活性强于珠氯噻醇，还具有抗焦虑和抗抑郁作用一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇1.化学名1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1哌啶基]-1-丁酮一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇2.理化性质在室温避光条件下较稳定。自然光照射后，颜色变深；在105℃干燥时，发生部分降解。与强氧化剂如三氧化铬的饱和硫酸溶液，微热，即可产生HF，能腐蚀玻璃表面，造成硫酸溶液流动不滑畅而类似于油垢，不能再均匀涂于管壁。一、抗精神病药（三）丁酰苯类氟哌啶醇3.临床用途作用较氯丙嗪强30倍，主要用于治疗精神分裂症的阳性症状、躁狂症；毒性较氯丙嗪小，但锥体外系副作用较常见。一、抗精神病药（四）苯甲酰胺类舒必利对急、慢性精神分裂症疗效好，也可治疗抑郁症，镇吐作用较氯丙嗪强100倍。选择性阻断中脑边缘系统的多巴胺(DA2)受体。几乎没有镇静催眠作用，也没有嗜睡、乏力等不良反应，锥体外系反应较少。一、抗精神病药（五）其他类可缓解、治疗阳性(Ⅰ型精神分裂症)症状，但部分患者的阳性症状也不能有效缓解；阴性症状一般疗效不佳，病情甚至加重；常会出现锥体外系反应；有些药物尚有阻断其他受体的作用；不良反应较低，患者的依从性差。吩噻嗪类、丁酰苯类、噻吨类和苯酰胺类阻断多巴胺D2受体，为典型抗精神病药特点作用机制一、抗精神病药（五）其他类非经典抗精神病药物为了克服以上经典药物的缺点和存在的问题，人们把改造精神病药物的兴趣转移到研制多种受体的拮抗剂上。如某种药物既能拮抗DA2受体，又能拮抗5-HT2受体，则可通过多种受体系统的平衡作用，有助于保持抗精神病作用，同时降低EPS等不良反应的发生率。一、抗精神病药（五）其他类非经典抗精神病药物一、抗精神病药非经典抗精神病药物氯氮平化学名为8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][l,4]二氮卓，又名氯扎平。能拮抗5-HT、多巴胺、胆碱能等多种受体，对5-HT受体的作用远远超过与多巴胺受体的作用程度。对精神分裂症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的抗精神病药，尤其适于难治疗的精神分裂症。锥体外系副作用低，严重的副作用是粒细胞减少症。二、抗抑郁药抑郁症情感活动发生障碍的精神失常。表现为情感活动过分低落，有强烈的悲伤和失望情绪，寡言少语，常有很强自杀倾向，并有自主神经或躯体性伴随症状。抑郁症已成为世界第四大疾患，已成为一个全球性的严重社会问题。二、抗抑郁药抑郁症的发病机制抑郁症可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）NE5-HT二、抗抑郁药抗抑郁药分类作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药，TCAS）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪吩噻嗪类分子中的硫原子被-CH2－CH2-取代，即得二苯并氮卓类抗抑郁药丙米嗪。二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂丙米嗪受噻吨类药物发现过程的启发，将丙米嗪中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连后，得到阿米替林。阿米替林多塞平氯米帕明二、抗抑郁药（一）去甲肾上腺素重摄取抑制剂盐酸丙米嗪化学名为N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐。卓环侧链叔胺氮原子显弱碱性，常与