药物化学 第2版 课件 第十一章 抗肿瘤药

第十一章抗肿瘤药目录烷化剂01抗代谢药物02抗肿瘤抗生素03抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物04环磷酰胺、铂类配合物的代表药物的结构、理化性质、体内代谢及用途抗肿瘤药物的发展、结构类型和作用机制，熟悉氮芥类构效关系铂类配合物的临床作用掌握熟悉了解教学目标概述概述（一）概述：良性肿瘤和恶性肿瘤。细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖。（二）定义：快速产生异常细胞，这些细胞超越其通常边界生长并可侵袭身体的毗邻部位和扩散到其他器官。概述（三）分类：1.按细胞增殖周期分类02040301周期非特异性药物

烷化剂：氮芥类环磷酰胺、塞替派周期特异性药物作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤周期特异性药物周期非特异性药物

按细胞增殖周期分类作用于M期的药物：长春碱、长春新碱

作用于G2期和M期的药物：紫杉醇

抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素概述（三）分类：2、按作用机制分类干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等

嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素

破坏DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等

概述（三）分类：3、按作用靶点分类直接作用于DNA干扰DNA核酸合成作用靶点以DNA为作用靶点：烷化剂，抗代谢物等概述（三）分类：4、药物分类0304烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等；铂类配合物和酶等抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等抗生素：丝裂霉素、博来霉素等植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等0102第一节烷化剂一、概念定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物进而与生物大分子如DNA、RNA或某些重要的酶类中含有丰富电子基团如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等发生亲电反应共价结合，使其丧失活性或DNA分子发生断裂，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用。毒性属于细胞毒类药物，对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用烷化剂分类(按化学结构)氮芥类

(氮甲、环磷酰胺)乙撑亚胺类（塞替派）磺酸酯类及多元醇类（白消安）亚硝基脲类（卡莫司汀）一、氮芥类芥子气：第一次世界大战作为毒气结构改造：芥子气载体部分烷基化部分一、氮芥类为一类含有双-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式：载体部分烷基化部分(抗肿瘤)一、氮芥类烷基化部分（双-β-氯乙胺基）抗肿瘤活性功能基载体部分体内的吸收、分布等药代动力学性质一、氮芥类根据载体结构类型，氮芥类可分脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮芥杂环氮芥甾体氮芥一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）P-[N，N-双-（β-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物环磷酰胺在肝脏内羟化成4-羟基环磷酰胺后才有抗癌作用（前药）.一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）1、本品为白色结晶或结晶性粉末；失去结晶水即液化为油状液体。2、不稳定性本品不稳定易分解（磷酰胺基），加热更易分解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。3、本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，滤过，滤液加硝酸使成酸性后，显磷酸盐与氯化物的鉴别反应。理化性质本品在体外无效，进入机体后，经过活化才发挥作用。（前药）本品在肝脏被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基CP，在正常组织中可经过进一步氧化代谢为无毒的4-酮基CP，也可经互变异构生成开环的醛基化合物，并在肝脏内进一步氧化生成无毒的羧酸磷酰胺。本品在肿瘤组织中可经非酶促反应β-消除生成丙烯醛和磷酰氮芥，最后均可形成代谢产物去甲氮芥。丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥都是较强的烷化剂。一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）代谢一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）环磷酰胺的作用方式本品抗肿瘤的范围较广，主要用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤、肺癌等，对卵巢癌、乳腺癌、鼻咽癌液有效。毒性比其他氮芥小。一、氮芥类环磷酰胺（ＣＰ）用途二、亚乙基亚胺类合成原理：脂肪氮芥类药物以转变为亚乙基亚胺活性中间体发挥烷基化作用，故合成直接含有亚乙基亚胺基团的化合物。二、亚乙基亚胺类本品含有体积较大的硫代磷酰基，脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，静脉给药。进入机体后迅速分布到全身，在肝脏中很快被P450酶系代谢生成替派而起效（前药）替派塞替派是治疗膀胱癌的首选药，直接注入膀胱效果佳。三、亚硝基脲类洛莫司汀司莫司汀

尼莫司汀卡莫司汀三、亚硝基脲类卡莫司汀Carmustine1，3-双（α-氯乙基）-1-亚硝基脲，又名卡氮芥四、甲磺酸酯及多元醇类白消安（又名马利兰）化学命名：1，4-丁二醇二甲磺酸酯性质：白色结晶性粉末，微溶于水、碱性条件下水解，生成丁二醇，脱水成四氢呋喃（有特殊臭味）体内代谢：口服吸收良好，分布快，代谢慢，反复使用有蓄积临床应用：主要慢性粒细胞白血病的治疗，效果优于放疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制铂类药物金属类药物生物烷化剂均属于直接作用于DNA的药物五、其他20世纪70年代前后，发现并证实顺铂对人体的某些肿瘤细胞有强烈的抑制和杀灭作用，使人们对金属化合物抗肿瘤研究高度重视，合成了一系列金属配合物。顺铂（为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物，但严重肾毒性）碳铂异丙铂五、其他顺铂Cisplatin（Z）-二氨二氯铂，又名顺氯氨铂五、其他第二节抗代谢药物概述（一）抗代谢药通过干扰DNA合成中所需的嘌呤、嘧啶、叶酸及嘧啶核苷的合成和利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制而起抗肿瘤作用。（二）该类药物的选择性差，对增殖较快的消化道粘膜、骨髓等正常组织也有毒害。抗代谢物包括：羟基脲类抗代谢物嘧啶类抗代谢物嘌呤类抗代谢物叶酸类抗代谢物一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物试验提示：尿嘧啶渗入肿瘤组织的速度较其他嘧啶快，故首先从尿嘧啶入手，用电子等排的概念，用卤素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物结构特点

尿嘧啶衍生物电子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU治疗实体肿瘤首选药物一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶123455-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮，简称5-FU一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶化学性质1、本品在强碱中开环而失效。2、用无水碳酸钠和碳酸钾溶融破坏后的水溶液显氟化物特殊反应。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶用途抗瘤谱：较广，治疗实体瘤首选药。对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效。不良反应：严重的消化道反应和骨髓抑制。一、嘧啶类抗代谢物1、尿嘧啶类抗代谢物氟尿嘧啶氟尿嘧啶疗效虽好，但毒性也大。为了减少氟尿嘧啶的副作用，又研制了他的衍生物，效果较好的有替加氟、卡莫氟等。卡莫氟5-氟尿嘧啶的前体药物，进入体内后缓缓放出5-FU而发挥药效毒性低。抗瘤谱广，化疗指数高。临床上可用于结肠、直肠癌、胃癌及乳腺癌，特别是对结肠、直肠癌的疗效较高。一、嘧啶类抗代谢物2、胞嘧啶类抗代谢物尿嘧啶4-位的氧被氨基取代后得到胞嘧啶的衍生物也有较好的抗肿瘤作用。胞嘧啶盐酸阿糖胞苷HCl二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤、鸟嘌呤是DNA、RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤、鸟嘌呤合成的重要中间体。二、嘌呤类抗代谢物腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)6-巯基嘌呤6-MP次黄嘌呤次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物二、嘌呤类抗代谢物巯嘌呤6１２３４５５７９6-嘌呤硫醇一水合物，简称6-MP二、嘌呤类抗代谢物巯嘌呤化学性质１、本品的乙醇溶液与醋酸铅作用，生成黄色的巯嘌呤铅沉淀。２、本品具巯基，可被硝酸氧化生成6-嘌呤亚磺酸，进一步氧化生成黄色的6-嘌呤磺酸，再与氢氧化钠作用生成黄棕色的6-嘌呤磺酸。３、本品分子中的巯基可与氨反应生成铵盐而溶解，遇硝酸银试液生成不溶于热硝酸的巯嘌呤银的白色沉淀。二、嘌呤类抗代谢物巯嘌呤结构改造磺巯嘌呤钠(溶癌呤)

SulfomercaprineSodium二、嘌呤类抗代谢物巯嘌呤结构改造磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物均易分成巯嘌呤(6-MP)。肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。三、叶酸类抗代谢物叶酸是机体细胞生长的必须物质。叶酸本身无活性，但被还原成二氢叶酸，再被二氢叶酸还原酶还原成四氢叶酸后，在一碳基团的传递中起重要作用。叶酸类抗代谢物主要是二氢叶酸还原酶抑制剂。叶酸在体内先还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。三、叶酸类抗代谢物叶酸甲氨蝶呤叶酸中蝶啶基中-OH被-NH2取代后的叶酸衍生物。三、叶酸类抗代谢物普拉曲沙第三节抗肿瘤天然药物及其他抗肿瘤药物一．喜树碱类二．长春花生物碱类三、鬼臼毒素类四．紫杉烷类一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（一）喜树生物碱喜树碱、羟基喜树碱（水溶性差）、拓扑替康（半合成）。R1

R2

R3

喜树碱：H

H

H羟基喜树碱:

OH

H

H拓扑替康：OHCH2N(CH3)2H一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（一）喜树生物碱临床作用主要用于肠癌、肝癌、和白血病等的治疗。但水溶性较差，应用困难。为了解决水溶性问题，曾将其内酯环打开制成水溶性的羟基酸钠盐，用于临床，但钠盐活性只有喜树碱的1／10。使喜树碱的应用受阻。一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（二）长春花生物碱夹竹桃科植物长春花全草中含有长春碱、长春新碱、长春地辛。一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（三）鬼臼生物碱鬼臼毒素（毒性较大）、依托泊苷、替尼泊苷（脂溶性高）。一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（四）紫杉醇类一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物本类药物是从美国西海岸的短叶红豆杉树皮中分离得到的具有紫杉烯环的二萜类化合物。紫杉醇taxol理化性质30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元活性是紫杉醇2.7倍的化合物，多西紫杉醇（紫杉特尔，taxotere），水溶性好一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物紫杉醇taxol临床作用主要用于晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等的治疗。一、抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物分类（按化学结构分）蒽醌类多肽类放线菌素D博来霉素平阳霉素阿霉素柔红霉素表柔比