药物化学 第2版 课件 第十二章 内分泌系统药物

第十二章内分泌系统药物第一节甾体激素甾体激素甾体激素性激素

肾上腺皮质激素雌性激素雄性激素孕激素糖皮质激素盐皮质激素雄性激素蛋白同化激素雄甾烷孕甾烷雄甾烷甾体激素结构特点18-

CH3

18-

CH3

18-

CH3

19-

CH3

19-

CH3

17-

C2H5

甾体激素结构特点5

－H5

－系5

－系5

－HA.B.C.D环均为反式稠合A/B环顺式，其余为反式√全反式5α-几乎所有的天然甾类都是5

－系甾体激素命名先选择一个和被命名药物结构类似的药物作为母体，而后将二者的差异采用以下规则标明即可。普通命名法-基本规则

普通命名法-基本方法氢化：表示增加两个氢原子,去氢：表示减少两个氢原子失氧：表示少一个氧原子△：表示双键甾体激素命名普通命名法-案列可的松

氢化可的松

甾体激素命名系统命名法-基本规则①β构型α构型环平面上方环平面下方构型未定型②去甲基降少1个甲基少1个Ｃ高多1个Ｃ环缩小1个Ｃ环扩大1个Ｃ③双键：烯△C4＝C54-烯C5＝C105(10)-烯△4△5(10)△1，4△5，10甾体激素命名11β,17α,21-三羟基孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯系统命名法-案列

雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇甾体激素命名课堂讨论17α-甲基-17β-羟基雄甾-4-烯-3-酮孕甾－4－烯－3，20－二酮甾体激素发展处理过程15000升尿15mg雄甾酮20世纪30年代，分离得到天然甾体激素20000个母猪卵巢20mg黄体酮500kg小牛肾上腺20mg醛固酮1946年，经30步合成路线，加工575kg胆汁酸，才可得到938mg可的松，时价$1200万/kg甾体激素发展“在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%,从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献”。——杜塞尔.马克尔甾体激素雌激素来源由雌性动物卵巢分泌产生1923年从卵巢提取物中发现，为最早被发现的甾体激素睾酮经芳构化酶将A环芳构化而成促进和维持女性生殖器官和副性征的发育，治疗更年期综合症、卵巢功能不全、闭经、放射病及骨质疏松症等。甾体激素雌激素来源活性：雌二醇:雌酮:雌三醇=1:0.1:0.03甾体激素雌激素雌二醇Estradiol理化性质（∵含酚羟基）显弱酸性可溶于碱性水溶液硫酸雌二醇黄绿色荧光加水稀释红色加FeCl3草绿色甾体激素雌激素雌二醇Estradiol临床应用卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合征以及前列腺癌等。在胃肠道及肝脏中迅速失活，肌内注射起效迅速但作用时间短，常制成霜剂或透皮剂经皮肤给药，或制成栓剂经阴道给药。甾体激素雌激素炔雌醇（乙炔雌二醇）因17位引入乙炔基后，在肝脏中17羟基的硫酸酯化代谢受阻，并且在肠胃道中可抵御微生物的降解作用。炔雌醇-3-环戊醚

醚化产物的脂溶性增大，能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出雌二醇而起作用。甾体激素雌激素理化性质能在植物油中溶解制成长效针剂，注射后在体内酯酶水解的作用下，缓慢水解释放出雌二醇发挥作用。非甾体激素己烯雌酚Diethylstilbestrol雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）(E)-4,4′-(1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基)双苯酚/乙菧酚甾体激素己烯雌酚Diethylstilbestrol理化性质显弱酸性，可溶于稀NaOH硫酸已烯雌酚橙黄色加水稀释颜色消失FeCl3绿色配合物，缓慢变黄已烯雌酚甾体激素己烯雌酚Diethylstilbestrol临床应用人工合成的雌二醇的代用品，口服吸收良好，作用为雌二醇的2～3倍。临床用于治疗卵巢功能不全或雌激素不足引起的功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合征、萎缩性阴道炎、老年性外阴干枯症等非甾体激素抗雌激素理化性质三苯乙烯类是以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物，具有二苯乙烯的基本结构，在双键一端碳上引入二甲氨基乙氧苯基非甾体激素枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate药用为顺式异构体，反式异构体的活性小于顺式异构体因结构上有烯键，具还原性，遇光不稳定，对紫外光敏感非甾体激素枸橼酸他莫昔芬TamoxifenCitrate在乳腺组织中表现为雌激素受体拮抗剂，而在骨组织、

子宫细胞和心血管系统中表现为雌激素受体激动剂临床应用用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌，同时还能降低血浆胆

固醇、增加骨密度对子宫细胞有刺激作用，长期使用易致子宫内膜癌，

此外，它还能导致静脉血栓、血管舒张等不良反应甾体激素雄性激素和蛋白同化激素促进男性第二性征发育的激素，具有蛋白同化作用；可促进男性性器官的形成、发育、成熟，并对抗雌激素，抑制子宫内膜生长及卵巢垂体功能。生理活性及应用男性性腺机能减退症、无睾症及隐睾征

促进蛋白质合成代谢、兴奋骨髓造血功能，刺激血细胞的生成老年骨质疏松及小儿再生障碍性贫血妇科疾病如月经过多、子宫肌瘤、子宫内膜异位症甾体激素雄性激素和蛋白同化激素活性比二氢睾酮：睾酮

：

4雄烯二酮

=150：100：10甾体激素雄性激素和蛋白同化激素17α-位引入甲基，增加位阻，稳定性增加，可以口服17α-位引入甲基甾体激素雄性激素和蛋白同化激素将17β-羟基酯化延长药效，戊酸酯和十一烯酸酯可每周或每月使用一次甾体激素丙酸睾酮Testosteronepropionate结构中不存在易变基团，性质相对较稳定，遇热、光均不易分解，长期密

闭存放亦不分解杂质检查主要包括睾酮、乙酸睾酮及异丁酸睾酮、去氢丙酸睾酮临床上主要用于雄激素替补疗法及无睾症、隐睾症、月经过多、功能性子宫出血、老年骨质疏松等也可用于绝经前或绝经5年以内的晚期癌症，尤其是伴有骨转移者效果较好甾体激素蛋白质同化激素对雄性激素化学结构修饰得到一些雄性活性很微弱而蛋白同

化活性增强的新化合物促使蛋白质的合成作用，抑制蛋白质的代谢，使肌肉发达，

骨骼粗壮，体重增加去甲基羟基苯丙酸酯化甾体激素苯丙酸诺龙

NandrolonePhenylpropionate理化性质苯丙酸诺龙缩氨脲衍生物熔点182℃，熔融同时分解甾体激素苯丙酸诺龙

NandrolonePhenylpropionate临床上主要用于严重灼伤、骨折不易愈合以及慢性消耗

性疾病、骨质疏松、发育不良等临床应用同化作用为丙酸睾丸素的12倍，作用持久，雄激素活性

较小，使钙磷沉积和促进骨组织生长甾体激素蛋白质同化激素2位引入取代基或者4位引入卤素得到羟甲烯龙(Oxymetholone)，蛋白同化作用是甲睾酮的3倍多，而雄激素作用只有其1/2。2位引入取代基或者4位引入卤素得到司坦唑醇(Stanozolol)蛋白同化作用是甲睾酮的30倍。甾体激素孕激素生理功能（1）孕甾烷类，又称“女性激素”。（2）卵巢的黄体细胞分泌,以孕酮(黄体酮)为主

促进子宫内膜由增生期转为分泌期，利于着床和保胎轻微降压和升高体温，抑制子宫颈上皮分泌活性，

大量抑制排卵，可作为避孕药。（3）1934年，从孕妇尿中分离得到了黄体酮。甾体激素孕激素分类孕酮类睾酮类黄体酮醋酸甲地孕酮醋酸甲羟孕酮炔诺酮炔诺孕酮抗孕激素米非司酮甾体激素黄体酮

(Progesterone）理化性质黄体酮二肟，熔点238~240℃黄色异烟腙羰基反应专属鉴别反应甾体激素黄体酮

(Progesterone）理化性质甲基酮反应黄体酮＋亚硝基铁氰化钠显蓝紫色阴离子复合物碳酸钠醋酸铵甾体激素黄体酮

(Progesterone）临床上主要用于先兆流产、习惯性流产，具有保胎的作用；用于子宫功能性出血、月经失调及痛经，与雌激素类药物合用可作避孕药。临床应用甾体激素孕激素睾酮睾酮甾体激素孕激素17α位引入乙炔基，意外发现雄激素活性减弱，显示出孕激素活性，并且口服有效。睾酮炔孕酮炔孕酮C-19去甲基，孕激素活性增强，雄性激素活性下降，在治疗剂量作用下很少显示出男性化副作用。甾体激素孕激素睾酮炔孕酮炔诺酮炔诺酮甾体激素孕激素睾酮炔孕酮炔诺酮左炔诺孕酮左炔诺孕酮C-18引入甲基，孕激素活性增强。甾体激素炔诺酮(Norethindrone）理化性质炔诺酮肟熔点115℃羰基反应炔雌醇炔诺酮炔诺孕酮鉴别端炔甾体激素炔诺酮(Norethindrone）理化性质炔氢的沉淀反应R-C≡CH+AgNO3→R-C≡CAg白色甾体激素炔诺酮(Norethindrone）临床上主要用于治疗功能性子宫出血、子宫内膜异位、妇女不孕症等，可与炔雌醇合用作为短效口服避孕药临床应用甾体激素孕激素醋酸甲羟孕酮活性是黄体酮的20倍醋酸甲地孕酮活性是黄体酮的12倍醋酸氯地孕酮活性是黄体酮的50倍衍生物13位一般是甲基或乙基10位角甲基去掉保留活性4-烯-3-酮是活性必需6位甲基、卤素取代，或6位7位形成双键与4位双键共轭，孕激素活性增强16位引入卤素，孕激素活性增强17位若有α羟基，乙酰化后可口服17位β构型的两个碳原子的链是必需的，可用炔基、乙基替代甾体激素孕激素构效关系甾体激素抗孕激素生理功能（1）与孕激素竞争受体并拮抗其活性，是终止早孕的重要药物。（2）1982年，报道了第一个抗孕激素米非司酮。能干扰早孕

并终止妊娠，但有抗糖皮质激素活性。甾体激素米非司酮（Mifepristone）结构特点（1）11β位取代一个大体积二甲胺基苯基，增加了与孕激素受

体的亲和力并提高了稳定性，是成为抗孕激素的主要原因。（2）在17α位引入丙炔基而不是通常的乙炔，增加其化学

稳定性，也增加了其亲和力。（3）∆9,10双键的引入减弱了孕激素的活性，并且使整个

甾体母核的共轭性增加。甾体激素临床上用作抗早孕药物，也可用于事后避孕，治疗稽留流产、子宫内膜异位症和子宫肌瘤，以及激素相关型乳腺癌等米非司酮（Mifepristone）临床应用抗早孕：米非司酮＋米索前列醇甾体激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质受脑垂体前叶分泌的促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激所产生的一类激素。分为糖皮质激素(影响体内糖代谢)和盐皮质激素(影响体内水盐代谢)。具有孕甾烷基本母核，含有Δ4-3-酮、20酮、21-羟基功能基。糖皮质激素应用比盐皮质激素广得多。甾体激素肾上腺皮质激素结构特点同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为糖皮质激素不同时具有17-羟基和11-氧代（羟基或氧代）为盐皮质激素甾体激素肾上腺糖皮质激素生理功能抗感染性和炎症性疾病。抗过敏反应及自身免疫性疾病。抗休克辅助疗法。肾上腺危象和慢性肾上腺功能紊乱的替补疗法。甾体激素肾上腺皮质激素结构修饰可的松和氢化可的松脱氢，在C1-2位形成双键，分别得到泼尼松和泼尼松龙，抗炎作用增加，而副作用降低。甾体激素肾上腺皮质激素结构修饰在C6α位引入氟原子，抗炎作用大大增加，但盐皮质激素作用也大副增加，如醋酸氟轻松。甾体激素肾上腺皮质激素结构修饰在氢化可的松合成过程中，发现9α-氟化物作用最强，但盐皮质激素活性也大大增强。后发现16α-羟基代谢物，盐皮质激素作用明显降低。此基础上合成得到曲安西龙、曲安奈德。C9和C16位的修饰甾体激素肾上腺皮质激素结构修饰用甲基替换16α-羟基，不仅减弱了侧链的降解，还进一步增强了抗炎的活性和降低了盐皮质激素作用。如地塞米松和倍他米松。C9和C16位的修饰甾体激素肾上腺皮质激素结构修饰氢化可的松C-21位羟基与醋酐反应，得到前药醋酸氢化可的松，稳定性增加，作用时间延长。C21位的修饰9位引入氟原子后抗炎活性及糖原沉积活性增加6位引入氟原子可阻止C-6位被氧化C-1、C-2位引入双键，糖皮质激素增加盐皮质激素活性不变11位的β羟基是活性必需C-9位引入氟原子的同时在C-16位引入基团可消除钠潴留作用；C-16位引入甲基，增加了7α-羟基及C-20位羰基的稳定性，抗炎活性比氢化可的松强20倍，抗风湿作用强30倍甾体激素肾上腺皮质激素构效关系甾体激素醋酸氢化可的松（HydrocortisoneAcetate）理化性质（1）加硫酸溶解后，即显黄至棕黄色，并带绿色荧光。（2）加乙醇溶解，加新制硫酸苯肼，加热即显黄色。（3）具有醋酸酯结构，能与醇制氢氧化钾、硫酸反应

生成醋酸乙酯的香气。甾体激素醋酸氢化可的松（HydrocortisoneAcetate）临床应用用于过敏性皮炎、脂溢性皮炎、神经性皮炎、湿疹、瘙痒症；可用于抢救中毒性感染、过敏性休克、严重支气管哮喘等危重病患；并可用于预防和治疗移植物急性排斥反应甾体激素理化性质有机氟，有机破坏后能发生无机F-的鉴别反应。醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）甾体激素理化性质醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）酯键的水解KOH

地塞米松△醋酸地塞米松H2SO4醋酸乙酯（香味）醋酸CH3CH2OH甾体激素理化性质醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）α-醇酮基的还原性地塞米松（碱性酒石酸酮）醋酸地塞米松氧化亚铜+红色醋酸地塞米松甾体激素理化性质碱催化下，C-17羟基及醇酮基侧链会互变异构成为羟基醛醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）甾体激素临床应用临床上使用的最强的糖皮质激素之一，可口服也可外用，口服主要用于治疗风湿热、类风湿关节炎、红斑狼疮和白血病等，外用主要用于湿疹，皮炎等醋酸地塞米松（DexamethasoneAcetate）甾体激素曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）理化性质显有机氟化物鉴别反应。酸性条件下不稳定，结构中的缩酮易水解。甾体激素临床上主要用于风湿性、类风湿性关节炎、过敏性鼻炎、肩周炎、腱鞘炎、滑囊炎以及神经性皮炎、牛皮癣、肥厚性瘢痕等皮肤病曲安奈德（TriamcinoloneAcetonide）临床应用甾体激素学习小结各类激素药物典型的结构特征雌激素A环为苯环，C3位为酚羟基。代表药物有雌二醇、己烯雌酚；雄激素及蛋白同化激素A环上有4-烯-3-酮。代表药物有丙酸睾酮、苯丙酸诺龙；甾体激素学习小结各类激素药物典型的结构特征孕激素A环上有4-烯-3-酮，且黄体酮C17位上有甲基酮结构。代表药物有黄体酮；肾上腺皮质激素A环上有4-烯-3-酮，C17有α-醇酮基。代表药物有地塞米松、氢化可的松。第二节降血糖药糖尿病Ⅰ型糖尿病多发生于青少年，病人胰岛素分泌缺乏，必须依赖胰岛素治疗维持生命。Ⅱ型糖尿病多见于中、老年人，其胰岛素的分泌量并不低甚至还偏高，主要病因是机体对胰岛素不敏感(即胰岛素抵抗)。降血糖药降糖药胰岛素类：胰岛素等口服降糖药磺酰脲类:甲苯磺丁脲,格列本脲双胍类：二甲双胍等α-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖促进胰岛素分泌剂：瑞格列奈等噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮、罗格列酮等分类降血糖药是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。1926年，科学家首次从动物胰脏中提取分离得到胰岛素结晶1955年阐明其全部氨基酸序列的一级结构

1965年我国科学家首次人工合成胰岛素胰岛素Insulin

降血糖药胰岛素Insulin

人胰岛素A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。分子式C257H383N65O77S6

。降血糖药酸碱两性，易溶于稀酸或稀碱溶液，在微酸性(pH2.5～3.5)中较稳定，在碱性溶液中易破坏。对热不稳定，在冷处(2～10℃)保存，但要防止冻结。可被蛋白酶水解，因此易被消化液中的酶破坏，故口服无效，必须注射。胰岛素

降血糖药理化性质胰岛素分泌促进剂

可促使胰岛β细胞分泌更多的胰岛素，以降低血糖水平。

按化学结构分为：

磺酰脲类

非磺酰脲类

格列本脲格列美脲格列齐特格列吡嗪格列喹酮那格列奈瑞格列奈米格列奈降血糖药具磺酰脲结构，显弱酸性，可溶于氢氧化钠溶液中具磺酰脲结构，酸性溶液中受热易水解，生成甲苯磺酰胺。甲苯磺丁脲降血糖药理化性质磺酰脲类主要是通过刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的清除，降低血糖。对正常人及糖尿病人均有降糖作用。用于治疗轻中度Ⅱ型糖尿病。降血糖药甲苯磺丁脲临床应用具磺酰脲结构，干燥条件下贮存较稳定，对湿度比较敏感，易发生水解。第二代磺酰脲类口服降糖药的代表药降血糖药格列本脲强效降糖药，降糖作用是同等剂量甲苯磺丁脲的200倍，用于治疗中、重度Ⅱ型糖尿病。非磺酰脲类2.作用机制：与胰岛β细胞膜上的特异受体结合，促进释放胰岛素。降血糖药1.具有氨基羧酸结构的新型口服降糖药。3.起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模拟人体生理模式，被称为“餐时血糖调节剂”吡格列酮：高选择性过氧化物酶体增殖因子激活的γ型受体