药物化学 第2版 课件 第二章 药物的变质反应和代谢反应

第二章药物的变质反应和代谢反应学习目标变质反应的类型；药物水解、自动氧化与结构的关系。具有水解性、自动氧化反应药物的结构类型；药物代谢反应的类型及一般途径。酯类药物水解机理；药物水解的因素与防止水解方法。掌握熟悉学会第一节药物的变质反应药物的变质反应药物在生产、制剂、贮存、调配和使用等各个环节中发生的化学变化即质量发生了改变。即药物的变质反应主要有水解、氧化、异构化、脱羧及聚合反应等。药物的不稳定性药物变质的主要原因一、药物的水解变质反应药物的水解性是其重要的化学性质之一，也是引起药物发生变质的主要原因之一，在药物的生产、调配、使用、贮存、质量控制和制剂选择以及工艺工程中，都必须十分注意。一、药物的水解变质反应对药物的水解规律有一定的认识，才能利用这些规律为药物的生产、使用和质量等方面服务，采用适当措施，防止或延缓药物水解，保证药物质量和疗效。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型盐的水解盐类的水解反应之所以发生，就是由于溶液中的盐的离子与水所电离出的H+及OH-生成弱电解质的结果。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型酯类药物的水解含有酯键药物水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下水解应加速。酸水解反应可逆，碱水解速度快，不可逆。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型酰胺类药物的水解酰胺类药物的水解一般比酯类药物水解难，但在一定条件下，也可水解生成相应的酸和氨基化合物。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型苷类药物的水解主要指由单糖或低聚糖的半缩醛羟基与另一非糖物质的羟基脱水而成的化合物。如硫酸链霉素。一、药物的水解变质反应药物水解反应的类型其他水解异烟肼的酰肼结构、甲苯磺丁脲的的磺酰脲结构、含活泼卤素结构的环磷酰胺、含肟结构的碘解磷定、含腙类结构的利福霉素、含多糖结构的阿米卡星以及含多肽结构的胰岛素等，均可在一定条件下发生水解反应。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素药物化学结构的电子效应对水解速度的影响（1）当RCOX的R相同,X不同时，离去酸（X和质子形成HX，

称离去酸）酸性越强，越易水解（C-X键断裂）。离去酸酸性强弱顺序ＡrOH＞ROH＞H2NCONH2＞H2NNH2＞NH3羧酸衍生物的水解速率的快慢酰卤＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素药物化学结构的电子效应对水解速度的影响（2）当RCOX的R不同，X相同时，即不同羧酸与同一种化合物

组成的羧酸衍生物，以羧酸的酸性强者易于水解。（3）无机酸酯比羧酸酯易水解，是因为无机酸酯极性较大,易

与水分子结合的缘故。（4）环状结构的羧酸衍生物都比相应的链状结构的羧酸衍生物

较易水解，即内酯和内酰胺类易水解；环数越小，环张力

越大，越易水解；稠环比单环易水解。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素邻助作用对水解速度的影响邻助作用是指在酰基的邻近位置有亲核基团，能引起分子内催化，使水解反应加速。一、药物的水解变质反应影响药物水解的结构因素空间位阻的掩蔽作用对水解速度的影响空间位阻的掩蔽作用是指在酯类、酰胺类等药物结构中的羰基两侧引入具有较大空间体积的取代基，产生较强的空间掩蔽作用，减缓水解反应的速度。一、药物的水解变质反应影响药物水解的外界因素水分的影响易水解的药物在生产、贮存和使用过程中都应注意防潮防水，以免药物发生水解。溶液酸碱性的影响一般情况下，药物的水解反应速度随溶液pH的值增大而加快。pH3.04.05.66.5水解率（%）01.55.818.4~19表1-1溶液pH值对盐酸普鲁卡因水解速率的影响（100℃，30分钟）一、药物的水解变质反应影响药物水解的外界因素温度的影响一般的实验规律为温度每升高10℃，反应速度增加2～4倍。药物的水解反应速度也遵循这一规律，温度升高，药物的水解反应速度加快。重金属离子的影响一些重金属离子（如Cu2+、Fe3+、Zn2+等）可以促使药物（青霉素钠、维生素C等）发生水解。一、药物的水解变质反应岗位对接注射用青霉素钠，白色结晶性粉末。密闭，在凉暗干燥处保存，有效期24个月。适用于敏感细菌所致各种感染，如脓肿、菌血症、肺炎和心内膜炎等。可由肌内注射或静脉滴注给药。一般采用灭菌注射用水做溶媒，亦可使用0.9%的氯化钠做溶媒，尽量避免使用pH值显酸性的葡萄糖注射液做溶媒，且现用现配。【药品储存与养护】1.为什么青霉素做成钠盐或钾盐肌内注射只能或静脉滴注给药而不能口服？2.为什么青霉素的钠盐必须做成粉针剂，且使用前新鲜配制？3.临床使用中，应该避免那些因素的侵袭？【讨论】二、药物的自动氧化变质反应药物的氧化反应是药物的重要的化学性质之一，一般分为化学氧化反应和自动氧化反应。药物变质过程中的氧化反应二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型酚羟基酚羟基（Ar-OH）结构的药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯醇类（RCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型芳香第一胺芳香第一胺（Ar-NH2）结构的药物易自动氧化为有色的醌类、偶氮或氧化偶氮类化合物，如普鲁卡因、磺胺类药物等。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型巯基脂肪或芳香巯基（R-SH）都具有还原性，由于硫原子的电负性小于氧，已给出电子，故巯基比酚羟基或醇羟基易于氧化生成二硫化物。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型碳碳双键具有碳碳不饱和双键（）类型的药物易被氧化为环氧化物，而且双键越多越易被氧化，如维生素Ａ。二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型杂环呋喃类药物在空气中易水解氧化成黑色聚合物含吡啶杂环结构的药物在遇光是即可氧化变色二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型杂环吩噻嗪类药物也可以被氧化，母核被氧化为醌而变色，如氯丙嗪二、药物的自动氧化变质反应药物发生自动氧化的官能团类型其他醛类（R-CHO）药物能被氧化生成相应的羧酸。醇羟基（R-OH）一般情况下还原性较弱，但连烯二醇结构或α-羟基-β-氨基结构的还原性增强，均易被氧化。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素C-H键的自动氧化一般C-H键的离解能越小，越易均裂成自由基，则越易自动氧化。醛基C-H键、苯环侧链烷C-H键以及醚、醇、胺、烯烃的α位C-H键，因受邻位极性基团的吸电子诱导效应影响,C-H键电子云密度减少，致使键合能力减弱，离解能较小，故较易均裂氧化。各种碳氢键发生自动氧化反应的活性顺序醛C-H键≥α-C-H键＞叔C-H键＞仲C-H键＞伯C-H键二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素O-H键的自动氧化①酚类易被氧化；②烯醇与酚类相似，易氧化变色；③醇的氧化：叔醇无α位C-H键，难以氧化；仲醇比伯醇易氧化，前者离解能较低之故（如睾丸素的17-羟基为仲醇，较易氧化变质，甲基睾丸素为叔醇，因甲基空间位阻影响，难以氧化）。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的结构因素N-H键的自动氧化胺类药物可发生N-H键的异裂自动氧化。芳香族胺比脂肪族胺还原性强，常温下可被空气氧化成有色化合物。芳香族胺中又以芳香第一胺和肼基的还原性较强，易发生自动氧化。S-H键的自动氧化巯基的S-H键比酚类或醇类的O-H键更易自动氧化。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的外界因素及防止氧化的措施氧气氧气的存在会引发药物的氧化反应，应尽量避免易发生氧化的药物与氧气接触。光光能催化氧化反应。温度药物氧化反应随温度升高而加快，温度每升高10℃，氧化反应速率增加2~4倍。二、药物的自动氧化变质反应影响自动氧化的外界因素及防止氧化的措施溶液的酸碱度溶液在酸性时，H+浓度大，对O-H、S-H、N-H等的自动氧化起抑制作用，而在pH增大时易发生氧化。金属离子过渡金属离子，如Cu2+、Fe3+、Pb2+和Mn3+等，微量存在即对某些药物的氧化起催化作用，能催化氧化反应。三、其他变质反应药物异构化反应异构化包括光学异构化和几何异构化两种，光学异构化又分为外消旋化和差向异构化。光学异构化对药物的疗效有很大影响。三、其他变质反应脱羧、脱水反应某些药物会发生脱羧或脱水反应而变质。如维生素C在一定条件下可促使内酯环水解，并进一步发生脱羧反应生成糠醛，再聚合呈色。三、其他变质反应药物的聚合反应由同种药物的分子相互结合成大分子的反应葡萄糖、维生素Ｃ易发生聚合变色氨苄青霉素易产生大分子聚合物能引发机体过敏反应四、二氧化碳对药物质量的影响改变药物的酸碱度促使药物分解变质导致药物产生沉淀引起固体药物变质第二节药物的代谢反应药物的代谢反应药物分子被机体吸收后，在体内酶的作用下所发生的一系列化学反应，生成的代谢产物往往极性和水溶性增加，最后经机体正常系统排出体外。药物的代谢反应的类型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物转化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物转化主要是官能团化反应，在体内酶的催化下对药物分子进行氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等，使药物的极性和水溶性增加，易于排泄，也使药物的疗效发生改变。药物的代谢反应的类型第Ⅰ相(phaseⅠ)生物转化第Ⅱ相(phaseⅡ)生物转化将第Ⅰ相中的药物产生的极性基团与体内的内源性成分（如葡萄糖醛酸等）经共价键结合，生成极性大，易溶于水，易排出体外的结合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化指药物分子官能团化的反应，主要发生在药物分子的官能团上，或分子结构中活性较高、位阻较小的部位，包括引入新的官能团及改变原有的官能团。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应药物代谢中的氧化反应包括失去电子、脱氢反应、氧化反应等，是在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等酶的催化下进行的反应。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含芳环药物的代谢一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含烯烃和炔烃药物的代谢烯烃化合物会被代谢生成环氧化合物一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应脂肪烃和脂环烃的氧化长链烷基的氧化常发生空间位阻较小的侧链末端，生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应脂肪烃和脂环烃的氧化脂环烃碳原子的氧化常发生在处于活化位置的甲基或亚甲基上，如苯环的α位（苄位）、双键的α位（烯丙位）、羰基的α位和杂原子的α位。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化胺类药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化取代基的体积越小，越容易脱去。对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应速度最快，如利多卡因的代谢。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应胺类的氧化N-氧化反应，一般来说，胺类药物在体内经氧化代谢生成稳定的N-氧化物，主要是叔胺和含氮芳杂环。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应醇、醚的氧化醇类药物的氧化反应是在酶的作用下，氧化成相应的羰基化合物。大部分伯醇在体内很容易被氧化成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化成羧酸。一、药物的第Ⅰ相生物转化氧化反应含硫药物的氧化硫醚类药物主要经历硫的脱烷基化和硫的氧化；含硫羰基化合物发生氧化脱硫代谢；亚砜类氧化成砜或还原为硫醚。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应在药物代谢中起着非常重要的作用，对含羰基、硝基、偶氮基的药物，经代谢生成相对应的羟基和氨基化合物。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应羰基的还原很多药物具有醛基或或酮基，这些醛基或酮基在还原酶的作用下被还原成相应的醇进而氧化成醛或酸。一、药物的第Ⅰ相生物转化还原反应硝基及偶氮化合物的还原含有硝基及偶氮基药物的还原是在酶的作用下，分子中的硝基和偶氮基均形成相应的芳香第一胺类及芳胺类衍生物。一、药物的第Ⅰ相生物转化水解反应药物在体内的水解反应是在酶的作用下发生，且水解反应过程与体外的药物水解反应向似。

一般情况下酯的水解速度受结构的空间效应和电效应的影响较为明显；酰胺及酰肼的水解较相应的酯的水解速度要慢。一、药物的第Ⅰ相生物转化脱卤素反应在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原卤素反应进行代谢，其中氧化脱卤素反应较常见。在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体如醛酰卤等，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性，如氯霉素中的二氯乙酰侧链的代谢。二、药物的第Ⅱ相生物转化又称结合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。二、药物的第Ⅱ相生物转化与葡萄糖醛酸的结合反应具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物与体内葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖苷酸而排出体外。和葡萄糖醛酸的结合反应是药物代谢中最普遍的结合反应，生成的结合产物含有可解离的羧基（pKa3.2）和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。二、药物的第Ⅱ相生物转化与硫酸的结合反应具有羟基、氨基、羟氨基的药物或代谢物在磺基转移酶的催化下，由体内活化型的硫酸化剂3'-磷酸腺苷-5'-磷酰硫酸（PAPS）提供硫酸基，结合形成硫酸酯，产物水溶性增大，毒性降低，易排出体外。二、药物的第Ⅱ相生物转化与氨基酸的结合反应含有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸的药物，在辅酶A的参与下，先形成活化性酸，再与甘氨酸结合成酰胺。与谷胱甘肽的结合反应谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，含有氨基和巯基等活性基团。亲电性药物的分子与谷胱甘肽结合后，在酶的作用下讲解并酰化，形成硫醚氨酸类代谢物。二、药物的第Ⅱ相生物转化乙酰化的结合反应含有伯氨基、磺酰基、肼基及酰肼基等官能团的药物，在乙酰辅酶Ａ的参与下，进行乙酰基的转移形成乙酰化物，如异烟肼可经乙酰化反应生成异烟酰肼。二、药物的第Ⅱ相生物转化甲基化的结合反应甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径，但是对一些内源性物质如肾上腺素、褪黑激素等的代谢非常重要，对分解某些生物活性胺以及调节活化蛋白质、核酸等生物大分子的活性也起到非常重要的作用。三、药物代谢反应对药物活性的影响药物代谢的本质是机体组织对外来化合物（药物）进行作用，去毒、去活化，并设法将其排出体外的自我保护反应。但是由于代谢过程复杂