药品生产质量管理31讲解

药品生产质量管理第一节GMP对化验室、检验仪器设备的要求第二节质量管理文件与质量管理制度第三节取样操作

第四节检验操作目录质量控制掌握

取样和检验的操作方法，检验记录的填写；熟悉

质量控制实验室的相关知识；了解

质量管理文件和质量管理制度。学习目标质量控制（qualitycontrol，QC）是质量管理的一部分，强调的是质量要求。具体是指通过科学的分析手段，依据建立的实验室管理和各项检验规程，对生产过程的原料、辅料、包装材料、工艺用水、洁净环境、中间产品、成品等进行分析测试。根据得出准确、真实、可靠的实验数据，对生产过程的质量状态作出符合性的判断，质量控制结论是产品放行的依据之一。质量控制GMP和质量控制：对于药品生产企业，质量控制是GMP的一部分，涉及药品生产的整个过程的控制，从所用物料的购入、储存、发放到中间产品和成品，从设备的安装、维修、保养到各项卫生管理制度，从产品生产到产品销售与回收，从程序执行到各种记录形成，必须全面符合GMP要求。质量控制明确了质量控制的范围，包括组织机构、文件系统以及取样、检验等。提出质量控制的目的是确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。

第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。质量控制质量控制的基本要求第十二条质量控制的基本要求：（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。质量控制的基本要求人员要求中专或高中以上有实践经验受过教育或培训文件要求质量标准SOP原始记录检验报告实验室、仪器设备要求设施、设备药典等工具书检测环境取样检验要求取样规定检验规范留样考察基本要求质量控制基本要求一、质量控制实验室总体描述基本原则：实验室的设计应确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存放以及记录的保存。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求（一）质量控制实验室的布局要求1.质量控制实验室通常应与生产区分开，生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价测定实验室、阳性菌实验室也应彼此分开。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求2.实验室的设计必须与生产要求相适应。必须有足够的地方避免混淆和交叉污染。同时还应有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放及记录保存。3.必要时应设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、电磁波、潮湿等因素的干扰。4.处理生物或放射性样品等特殊样品的实验室应符合特殊要求。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求5.用于微生物检验的实验室应有符合无菌检查法和微生物限度检查法要求的、用于具有开展无菌检查、微生物限度检查等检测活动的、独立设置的洁净区或隔离系统，并为上述检验配备相应的阳性菌实验室、培养室、实验结果观察区、培养基及实验用具准备区、标准菌种储存区、污物处理区等。6.实验室应设有专门的区域或房间清洗玻璃器皿，取样器具，以及其它用于样品测试的物件。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求图1微生物实验室布局示例

留样常见问题1、实验室布局不合理或缺少相应的功能间，不同的实验操作同室进行易相互干扰；2、缺少温湿度控制或监测设施，温湿度记录不全；3、试剂存放间、高效液相操作间等无排风设施；红外室无除湿设施；4、无菌检查、微生物限度检查、阳性菌操作同一区域内进行，共用人物流通道，空调系统采用回风；5、内毒素检查、不溶性微粒检测在一般环境下进行；6、未定期对无菌检查室、微生物限度检查室等进行环境监测。（二）质量控制实验室的内容质量控制实验室的具体工作包括但不限于以下内容：确保实验室安全运行，并符合GMP管理规范。根据药典、申报标准，各种法规及企业内部要求制定原辅料、包材、工艺用水、产品过程控制、中间体及成品的质量标准及分析方法。组织取样、检验、记录、报告等工作。对于检验过程中发现的异常现象应及时向质量保证部及相关生产负责人通报，并调查是否为实验室原因。如确认不是或无可查明的实验室原因，应协助查找其他原因。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求保留足够的起始物料和产品的样品（即留样），以便以后必要时对产品进行跟踪检测。根据需要制定稳定性试验方案，并确保其具体实施。确保用有效的体系来确认、维护、维修和校验实验室仪器设备。参加与质量有关的客户审计。参加与质量有关的投诉调查。根据需要参与和支持生产工艺验证，清洁验证和环境监测工作。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求（二）质量控制实验室的内容质量控制实验室工作流程写取样记录写样品收发记录

合格合格不合格不合格取样专人收发样品专人发检验记录实验室根据质量标准检验并写检验记录发合格报告，发合格证OOS调查发不合格报告发不合格证批检验记录及报告转QA，QA产品审核人出具审核意见质量受权人决定是否放行常用的检验仪器和设备：常用的检验仪器和设备有酸度计、电导率仪、旋光仪、液相色谱仪、气相色谱仪

、自动电位滴定仪、崩解仪、药物溶出度仪、脆碎度测定仪、熔点仪、澄明度检测仪、紫外可见分光光度计、紫外可见分光光度计、可见分光光度计、微量进样器、阿贝折射仪、原子吸收分光光度计、荧光分光光度计、手持式糖度计、超纯水器、尘埃粒子计数器、永停滴定仪、卡尔费休水分测定仪、薄层色谱仪、傅立叶变换红外光谱仪、生物显微镜、反渗透纯水机等。二、检验仪器与设备第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求三、试剂、标准品/对照品试剂又称化学试剂或试药。主要是实现化学反应、分析检验、研究试验、教学实验、化学配方使用的纯净化学品。标准品系指用于生物检定、抗生素或生化药品中含量或效价测定的标准物质，是通过特殊合成工艺单独合成或者是用正常流程生产的通过额外的提纯工艺得到的物质，按效价单位计，以国际标准品进行标化。对照品是指国家药品标准中用于鉴别、检查、含量测定、杂质和有关物质检查等的标准物质。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求试剂与标准品和对照品有什么区别？试剂应该怎么标识？试剂的用途和稳定性如何规定？针对试剂的文件有哪些要求？

第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求第二百三十三条试剂、试液、培养基和检定菌1.试剂和培养基应从可靠的供应商处采购，必要时应对供应商进行评估。2.应有接收试剂、试液、培养基的记录，必要时，应在试剂、试液、培养基的容器上标注接收日期。3.应按照相关规定或使用说明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊情况下，在接收和使用前，还应对试剂进行鉴别或其它检验。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求4.试液和已配制的培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（包括灭菌）记录。不稳定的试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。标准液，滴定液还应标注最后一次标化的日期和校正因子，并有标化记录。第一节GMP对实验室、检验仪器设备的要求质量控制实验室的文件分类

1.质量标准及分析方法。2.取样操作规程和记录。3.实验室样品的管理规程。4.检验操作规程和记录、原始数据、超标结果的处理。5.检验报告或证书。6.环境监测操作规程、记录和报告。7.生产用水的监测操作规程和记录。一、质量控制管理文件与管理制度第二节质量管理文件与检验记录质量控制实验室的文件分类

8.检验方法验证方案、报告及记录。9.实验室分析仪器的校准和设备使用、清洁、维护的操作规程及记录。10.实验室试剂的管理规程及配制、使用记录等。11.标准品的管理规程及标定、使用记录等。12.菌毒种的管理规程及记录。13.实验室剧毒物品易制毒的管理规程及记录。一、质量控制管理文件与管理制度第二节质量管理文件与检验记录（一）检验记录应当至少包括以下内容产品或物料的名称、剂型、规格、批号或供货批号，必要时注明供应商和生产商（如不同）的名称或来源。

依据的质量标准和检验操作规程。检验所用的仪器或设备的型号和编号。检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号。检验所用动物的相关信息。检验过程，包括对照品溶液的配制、各项具体的检验操作、必要的环境温湿度。检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号。检验日期。检验人员的签名和日期。检验、计算复核人员的签名和日期。二、检验记录第二节质量管理文件与检验记录（二）检验记录的基本要求

原始检验记录应采用专用检验记录表格，并用蓝黑墨水或碳素笔书写。用电脑打印的数据和图谱，应贴在记录上，并有操作者签名，记录原始，数据真实、字迹清晰和资料完整。检验记录中，应写明检验的依据。按中国药典、部颁标准、地方药品标准或国外药典检验者，应列出标准名称、版本和页数。检验过程中，可按检验顺序依次记录各检验项目。检验中使用的标准品及对照品，应记录其来源、批号和使用前的处理，用于含量测定的，应注明其含量和干燥失重。检验记录中，可按实验的先后，依次记录各检验项目，不强求与标准上的顺序一致。原始检验记录应按页编号，按规定归档保存。第二节质量管理文件与检验记录二、检验记录（三）检验项目

1.性状包括外观性状，溶解度，相对密度，熔点，旋光度，折光率，吸收系数，酸值、碘值、皂化值。2.鉴别包括中药材的经验鉴别，显微鉴别，呈色反应或沉淀反应，薄层色谱、纸色谱，气相色谱、液相色谱，可见、紫外吸收光谱，红外吸收图谱，离子反应。3.检查包括结晶度，含氟量，含氮量，PH值，溶液的澄清度与颜色，氯化物、硫酸盐，干燥失重，水分，炽灼残渣，重金属，砷盐、硫化物，异常毒性，热原，无菌，原子吸收分光光度法，乙醇含量测定法，重量差异，崩解时限，含量均匀度，溶出度，澄明度，不溶性微粒，粒度，微生物限度。4.浸出物5.含量测定包括容量分析法，重量分析法，紫外分光光度法，薄层扫描法，气相色谱法，高效液相色谱法，氨基酸分析，抗生素微生物检定法。第二节质量管理文件与检验记录二、检验记录涉及以下问题：取样的流程，以及在制定取样流程时需要考虑哪些方面？取样文件有哪些要求？第三节取样取样操作主要服务于以下生产阶段的质量控制：原材料（包括辅料、活性成分和包装材料）中间产品中间过程控制的取样成品（包括留样的取样）第三节取样第二百二十九条取样应有取样的操作规程，包括：经授权的取样人、取样方法、取样用设备、取样量、取样后剩余部分及样品的处置和标识，以及为避免因取样过程产生的各种风险的预防措施等。1.质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查；2.应按照经批准的操作规程取样，操作规程应详细阐述：取样方法应科学、合理，以保证样品的代表性；第三节取样3.留样应能代表被取样批次的产品或物料，也可抽取其它样品来监控生产过程中最重要的环节（如生产的开始和结束）；4.样品的容器应贴有唯一性的标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人；5.样品应按规定的贮存条件保存，成品的样品应按照注册批准的成品贮存条件保存。第三节取样为确定药品或物料的质量是否符合预先制定的质量标准，需要根据制定的取样方案对药品或物料进行取样，取样方案中应明确取样的方法、所用的取样器具，确定取样点、取样频率以及样品的数量和每个样品的重量，盛装样品用的容器等。第三节取样（一）基本要求取样人员应该接受相应的培训使其熟悉取样方案和取样流程。应该根据要取的样品选择合适的取样器具。取样间一般应在特殊房间或特别设计的房间。取样原则和取样数量。一、取样的基本要求

第三节取样原辅料、包装材料初检合格后，由仓库保管员填写“申请检验单”，由各部门授权人员按规定频次填写“申请检验单”，“申请检验单”一式两联，第一联通知取样员取样，第二联留存。取样员接到“申请检验单”后，根据请验单的品名、规格、数量计算取样样本数，取样量（取样量至少为一次全检量的3倍），准备取样器具，到规定的地点取样。取样一般按照国家药品监督管理局制定的《药品抽样指导原则》进行，《中国药典》和有关药品管理法规另有规定的，按相应规定抽样。取样器具的清洗、干燥、贮存按“取样器具的清洗”执行。QA取样完毕后，样品交质量保障部QC负责人。QC负责人接到样品后及时安排监测。检验员按检验操作规程进行检验。二、取样程序（以原辅料、包装材料取样为例）第三节取样取样前应先进行现场核对。按取样原则随机抽取规定的样本件数，清洁外包装移至取样室内取样。取样程序开外包装，根据待取样品的状态和检验项目不同采取不同的取样方法。取样结束（1）封好已打开的样品包件，每一包件上贴上取样证。（2）填写取样记录。（3）协助请验部门将样品包件送回库内待验区。（4）按规定程序清洁取样室。三、取样操作第三节取样典型的浸入试管固体用取样勺第三节取样常见问题1、取样人员未经授权或培训内容不全；2、取样记录不全、取样件数不够或物料取样后密封不严；3、化验室无相应的贮存检品区域或贮存条件达不到要求，未建立检品的收发记录；4、文件中未规定检品的最长检验周期；5、空白原始检验记录未受控发放，检验记录填写不及时或存在誊抄现象；6、原始检验记录内容不完整或不规范。如：相关操作步骤或数据记录不全、缺少仪器编号、无平行操作记录；中药显微鉴别、薄层鉴别无图谱等。第四节检验每批物料和成品均需由质量控制部进行检验并出具检验报告书。检验报告书中的结论作为物料和成品放行的依据之一。只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用，成品只有在质量受权人批准放行后方可销售。一、检验样品根据相应的取样规程,对物料,中间产品或待包装产品,成品进行取样,并将检验样品在规定条件下贮存。（物料接收和成品生产后应及时按待验管理，直至放行）建立相应的检验书面操作规程，规定所用方法、仪器和设备，检验操作规程的内容应与经确认或验证的检验方法一致。第四节检验依据批准的质量标准和操作规程进行检验，检验过程中需关注人、机、料、法、环五个方面，并及时在检验记录和实验室日志上记录。出具检验结果。检验人员出具检验结果后，与质量标准中规定的接受标准进行比对，并作出该检验项目合格或不合格评定。实验结束后，检验记录交由有资质的第二个人进行复核，确保结果与记录一致。如检验结果超出标出，应进行超标结果的调查。第四节检验知识链接--检验的要素人，指检验人员,只有经过培训和考核通过的检验人员方可独立进行实验。机，指分析仪器包括容量分析用玻璃仪器,只有通过验证和校验且在校验周期内的分析仪器方可使用。料，包括检验样品、试剂、试液、对照品以及培养基。在实验过程中应严格遵守相应的规程。法，指检验方法。检验方法必须是批准的现行版本。环，指环境。在实验过程中应严格遵守相关要求。如在天平使用过程中，应关闭防风罩避免气流的影响。

取样取样申请→取样准备→取样→送样。样品接收到达→检查来样→接受或拒绝→登记。测试准备实验项目和方法→样品分配给合格检验员→确认实验文件→确认仪器、试液、标准品等适用。样品测试开始→按照SOP操作→记录数据及结果→数据处理和计算→场地仪器清洁、登记使用台账→实验结束。数据审核、评估和报告质检人员审核实验报告（包括数据、现象、计算过程）→实验室主任审核报告→输出数据、结论。分析后样品处置实验结论及相应文件→确认实验结束→决定对多余样品的处置（保留或报废）→样品处置二、检验流程及关键点第四节检验三、检验报告书的内容要求应建立检验报告书的相关操作规程，包括检验报告书的内容、格式、准备、审核与批准、发放的相关程序。物料检验报告书一般包括：物料品名、生产日期、复检日期、检验依据、物料号、来源、批号、分析号、批量、供应商的检验报告号、实验项目、实验结果、实验要求、结论。为便于追溯和管理，可增加报告书的版本号。第四节检验产品检验报告书一般包括：产品的品名、批号、规格、生产日期、产品编号、有效期、包装形式、检验依据、批量、分析号、实验项目，实验要求、实验结果、结论。物料和成品完成全项检验后，使用批准的报告书模板依据检验记录和相关信息出具检验报告书。如委托外部实验室进行检验，应在检验报告中予以说明。第四节检验检验报告书只有经过质量控制部负责人或其受权人审核批准后方可发放。

物料检验报告书：质量控制部可依据生产商的检验报告、物料包装完整性、密封性的检查情况和自己的检验结果出具检验报告书。在检验报告书上需标明“符合要求”或“不符合要求”的结论。经质量管理负责人或质量控制部负责人及其受权人签名批准放行后，物料可被放行使用。物