糖尿病影响男性生育能力的研究进展2025

糖尿病影响男性生育能力的研究进展2025糖尿病是一组代谢性疾病，其特征为胰岛素分症。根据确诊状态，糖尿病分为1型糖尿病(type1diabetesmellitus,T1DM)、2型糖尿病(type2diabetesmellitu尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM)和与其他原因相关的特管系统异常以及性功能障碍的自主神经病变[2]。根据2015年至2017年在中国进行的调查显示，男性糖尿病患病率(12.1%)高于女性(10.3%)[3]。相较于女性患者，男性患者通常更年轻、体脂量更低[4]。早期发病导致更长的糖尿病暴露时间，增加长期糖尿病可引起射精功能障碍(ejaculatorydysfunction,EjD),如早泄、射精延迟、逆行射精等[6]。研究还显示，糖尿病患者的精液量、精子浓度和正常形态精子数均下降，精子线粒体DNA损伤比例升高[7]。年统计显示，全球5.73亿成年人(20~79岁)患糖尿病，预计到2045年这一数字将达7.83亿[8]。与之并行的是男性生育能力的持续下降，不断扩大的男性糖尿病人群与持续下降的男性生育能力之间的关系引起EjD、下丘脑-垂体-性腺(hypothalamic-pituitary轴的紊乱、附睾和睾丸内损害、精液质量损害及影响子代健康；其中，糖尿病与男性生殖功能症、细胞凋亡、自噬、表观遗传调控及线粒体作用，影响着男性糖尿病患者的生育力；同来，得益于科学技术的创新与发展，多组学和基因敲除模型等前沿技术得以在生命科学1.勃起功能障碍(erectiledysfunction,ED):是指男性无法维持或尿病主要通过某些器质性病因产生影响，包括血异常及海绵体平滑肌(corpuscavernosumsmoothmuscle,CCSM)管并发症(包括神经病变)演变的幕后推手：一氧化氮减少和血栓形成前因子(如组织因子和纤溶酶原激活因子抑制剂-1)的产生增加与内皮素-1的增加分别诱发血栓形成和血管收缩[9];晚期糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGEs)和自由基形成可损害轴突转运和神经传导，导致节段性脱髓鞘[10],这些最终都导致ED的发生。与此同时，糖尿病伴随的性腺功能减退症导致睾酮水平的降低，也是ED形成的主要原因之一。除此以外，糖尿病引起的肌细胞功能受损(肌细胞丧失或减少)或肌细胞对激动剂刺激的反应性改变(钾通道、间隙连接或其他平滑肌调节蛋白的改变)也通过影响CCSM,继而导致ED[11]。2.EjD:与勃起相比，射精是一系列复杂、协调的机制和反射的集合。了无法实现正常生理性射精的所有情况。这包括未能产生射精(无射精或逆行射精)、早泄、延迟射精、缺乏射精感觉、射精疼痛或射精力减弱。研究表明，超过35%~50%的糖尿病男性患有某种形式的EjD[12]。相较于高血糖导致的ED,EjD相关报道更多强调周围神经病变这一公认的放激素(gonadotropin-releasing卵泡刺激素(follicle-stimulatinghormone,FSH)和黄体生成素进而影响间质细胞的功能及精子发生[17]。进一步的荟萃分析(包括20项横断面研究，涉及2900例男性，其中850例为T2DM患者)显示，糖尿病男性的总睾酮水平较非糖尿病男性略有下降[18],而睾酮在维持面具有重要作用。总结而言，糖尿病通过多种机制影响HPG轴，包括降低垂体对GnRH的敏感性、减少GnRH分泌以及降低睾酮水平，这些作4.附睾和睾丸器质性损害：睾丸和附睾是男性生尿病还导致附睾尾部萎缩；糖尿病所致的高血糖性[19]。Diniz等[20]的研究进一步表明，糖尿病可以破坏附睾中与有多层次的影响，涉及组织结构的改变、功能障碍以及分子通路的破坏。这些损伤不仅会直接影响精子的成熟和储存糖尿病对睾丸功能的损伤是多个方面的，体内着睾丸内分泌和睾丸生精环境。如前述，睾酮和保证精子释放等重要作用。研究表明，糖丸间质细胞数量下降和功能障碍，进而降低睾酮的分泌能力[21];睾丸支持细胞作为生精微环境的重要组成部分，的凋亡和空泡化，进一步破坏了生精微环境[22]。此外，糖尿病引起的用空间转录组学分析显示，瘦素缺陷型小鼠(ob/ob)是一种常用于糖尿病研究的模型鼠，与对照组野生型小鼠相比，其破坏。糖尿病对生殖细胞的直接影响也不可忽视方式下调神经营养因子及其特殊受体的表达更新[24];高血糖环境下大鼠的前细线期、细线期和偶线期的精母细胞显著减少[25]。研究表明，糖尿病小鼠精子凋亡增加，鱼精蛋白1和鱼精蛋白2比值相较对照组发生改变，表明其精子质量下降[26]。综上所述，糖尿病对睾丸功能的损伤是系统性和多层精微环境破坏和细胞结构异常等方面。这些损世界卫生组织在《人类精液检查与处理实验室手册(第6版)》提及的精液参数范围如下：精液量≥1.5mL、精子浓度≥15×106/mL、精子前向运动率≥32%、精子存活率≥58%、精子正常形态率≥4%、过氧化物酶阳性的白细胞浓度≤1×106/mL[27]。[28]指出，糖尿病患者的精液量低于非糖尿病组。Condorelli等[29]例显著升高。Ali等[30]的研究表明，糖尿病患者的精液液化时间延长，精子pH值下降，活力异常的精子比例(包括C级运动迟缓精子和D级死亡精子)增加，且异常形态精子的比例显著增高。Lotti等[7]进一步有所下降，且精子线粒体DNA片段缺失比例较高。此外，Mulholland等[31]对3000对夫妇进行的回顾性分析，研究了Raju等[32]则研究T2DM男性精液特征及精子DNA碎片化与妊娠结测这可能与精子DNA碎片化水平较高有关。致精液量减少、精子质量下降及线粒体功能异6.睾丸和精子的糖代谢异常：睾丸体细胞和氧转为厌氧[33]。精原细胞使用葡萄糖生成ATP,而在后期生殖细胞中，乳酸成为主要能量来源[34]。乳酸不仅提供能量，还参与RNA和蛋白质合成，并通过抑制凋亡和刺激精子发生起保护作用[35]。已经揭示糖尿病诱导的高血糖直接影响支持细胞生长因子的产衍生的神经营养因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)。此外糖尿病诱导的高血糖降低大鼠睾丸组织中GDNF受体的表达从而导致精原干细胞自我更新减少。AMP活(AMP-activatedproteinkinase,AMPK)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖性Ⅲ型去乙酰酶1(sirtuin1,Sirt1)也在调节代谢和精子质量方面起重要作用[36-37]。糖尿病中的高血糖影响支持细胞功能，降低成纤维细胞生长因子21(fibroblastgrowthfactor21,FGF21)水平，导致生殖细胞存活下降[24]。FGF21处理可以通过增加AMPK/Sirt1/PGC-1通路活性来改善这种情况，从而导致生殖细胞中的能量代谢正常[38]。正常的葡萄糖代谢对精子发生至关重要，糖尿病和化可能会通过影响精子DNA甲基化，进而改变后代的基因表达，从而增加其代谢紊乱的风险[39]。此外，父系糖尿病前期状态也被认为是导致子代代谢功能受损的重要因素，其机制可能与精子中小分子非编码RNA,尤其是转移RNA衍生的小分子RNA的含量变化有关[40]。率，还与某些儿童疾病的早期发作相关[42]。这些研究揭示了父亲糖尿提供了可能的干预途径。通过优化父亲的健氧化等生理代谢异常，产生过量的活性氧使起的[43]。多数研究认为氧化应激是糖尿病以及其并发症的发生发展的核心机制[43-45]。高血糖可以通过产生AGEs与AGEs受体结合，也应激的发生，其中睾丸是氧化应激水平最高的部位之一[43,45-47]。氧化还原的平衡对于维持机体内环境稳态十统中。氧化应激可通过多种机制损伤细胞，其中最主要的是脂质过氧化，产生的脂质过氧化物可以分解为有毒产物丙二醛等[47]。有研究证明，糖尿病大鼠睾丸组织中的硫代巴比妥酸反应物质以及活性氧水平显著升高[45-46]。虽然生理水平的活性氧是精子形成以及受精过程中必不可少病大鼠睾丸组织中的过氧化氢酶(Catalase,CAT)、超氧化物歧化酶 glutathione,GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的活性下降[46-47]。在糖尿病大鼠模型中，应用抗氧化药物可以使睾丸组织中丙二导致精子细胞凋亡[47,51]。然而异常血糖变化引起的氧化应激往往与NF-KB)可以增加诱导型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide恶性循环，继而对精子、附睾及睾丸产生损伤[46,52]。还有研究证明kinase-signaltransducerandactivatorofJAK-STAT)使组织中促炎因子产生活半胱天冬酶-8(caspase-8)上调肿瘤坏死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)表达而引起炎症和细胞凋亡[54]。而TNF-a又进一[55]。同时，NF-kB也可以增加iNOS的表达，通过产生过量的一氧化以在组织内产生更多的一氧化氮[55]。研究表明在糖尿病大鼠睾丸组织中炎症相关指标如NF-kB以及iNOS的表达显著增加[56]。此外在糖尿-6的表达显著增加[54-56]。而白细胞介素-10作为一种炎症抑制因子表达显著降低[54]。在糖尿病的大鼠睾丸组织中，高血糖可以通过产激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)的激活有关[57]。另外均可调节B淋巴细胞瘤-2(B-celllymphoma-2,Bcl-2)家族蛋白，和Bcl-2相关的死亡启动子(Bcl-2associatedagonistofcelldeath,Bad),抑制抗凋亡蛋白Bcl-2,激活caspase信号通路，促进细胞凋亡的发生[58]。同时JNK还可以活化P53,增加Bax的表达，导致细胞凋亡[57]。多项研究表明，糖尿病小鼠睾丸组织中的细胞凋亡水平升高[54,59]。睾丸组织内Bax表达水平升高，Bcl-2表达水平降低，的表达水平升高[54,60]。此外，内质网应激(endoplasmicreticulumstress,ERS)由氧化应激或AGEs导致，可以作为启动因素激活内源性凋亡途径，导致细胞凋亡[61-62]。有研究表明，糖尿病动物模型的睾丸组织中ERS与细胞凋亡的信号通路通过JNK发生交叉，最终也可以导致细胞凋亡[62]。尿病患者中的异常自噬与AGEs的产生以及过量的活性氧有关[63-64]。其中AGEs可能通过促进缺氧诱导因子-1a的表达，促进自噬的发生，而过量的活性氧可以抑制自噬的典型负调控通路：磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶点信号通路，促进自噬的发生[63-64]。有同时自噬标志物Beclin-1和微管相关蛋白轻链3(microtubuleassociatedprotein1lightchain3,LC3)的表达升高，说明了糖尿病大鼠的睾丸组织自噬水平升高[63]。而部分研究中，糖尿病大鼠的睾以及睾酮水平下降有关[64]。因此糖尿病模型中睾丸组织的自噬改变仍4.表观遗传：表观遗传学作为基因表达调控的核心机制，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA等多个方面，在精子发生中起到关键作用。近年来，研究显示糖尿病引降低[67]。在糖尿病大鼠中，p53mRNA上调并激活miRNA-34b的转录，促使细胞凋亡增加[68]。在精子发生过程中，组蛋白被转化蛋白 (transitionproteins,TPs)和鱼精蛋白逐步替代，这是染色质浓缩的关键步骤[69],有助于保护DNA完整性并防止自由基损伤[70]。热休调控这一过程中发挥了重要作用[71]。糖尿病引起的高血糖对染色质浓模型中，高血糖会减少染色质的凝聚，并改变鱼精蛋白1/鱼精蛋白2的比例，进而影响后代的生殖健康[72]。胰岛素治疗可以部分逆转这些影响[73],但糖尿病引发的氧化应激和Hsp70下调仍可能通过阻碍DNA包装和TPs替换来损害精子功能[74]。目前的研究表明，这些染色质浓缩缺陷及其对精子质量的影响可能具有跨代效虽然越来越多的证据证实了表观遗传调控在糖尿病所致男性不育症中的重要作用，使得我们对糖尿病引起男性生育管的外围，支持鞭毛的运动[28]。然而，糖尿病引发的线粒体功能受损会导致线粒体超微结构和膜电位的变化，从而限线粒体损伤[75]。此外，线粒体功能障碍还会干扰由线粒体信号介导的生殖细胞异常迁移至性腺，进而对男性生殖系统造成不良影响[76]。线间存在显著差异[77]。其中，大约一半的蛋白质异常与线粒体代谢紊乱有关。蛋白质相互作用网络分析显示，线粒体中胱抑素C和二肽基肽酶4的减少可能是糖尿病患者精子活力下降的关键原因[78],这些变化揭示碍。传统降糖药物和胰岛素可能影响HPG轴和睾丸功能，进而影响生育cells,MSCs)在修复糖尿病引发的睾丸损伤中显示出重要应用前景。适度运动作为一种非药物干预措施，也被证实的选择。关注。胰岛素被发现可能干扰HPG轴，导致垂体细胞中LH和FSH的释放增加[79]。此外，胰岛素还可能直接作用于睾丸，对精子发生产生重要影响[80]。在啮齿动物模型中，胰岛素对秋田糖尿病小鼠(一种因7号染色体上Ins2基因突变引发的糖尿病模型)的干预，已显示出一定程度上恢复其生育力的能力[81],这验证了胰岛素在治疗高血糖引发的雄生育能力产生了积极影响。例如，二甲双胍(双胍类)、格列本脲(磺脲类)、格列齐特(磺酰脲类)、罗格列酮(格列酮类)和阿卡波糖(a-葡萄糖苷酶抑制剂)等药物对高血糖导致的生育障碍有显著干预作用[82]。转运蛋白2抑制剂以及二肽基肽酶-4抑制剂逐渐被证实在男性糖尿病患者的生殖功能障碍治疗中具有积极作用[83-85]。这些研究结果表明，不同类型的糖尿病药物在缓解高血糖引发的生育能力损伤方面表现出良好应激驱动，因此，对抗氧化和抗炎药物的研究种常用于治疗的药物，它能够在不影响血糖水醇生成障碍来缓解高血糖引起的生殖功能损伤[86]。同时，一些中草药有效缓解了糖尿病引起的精子生成障碍[87];槲皮素则通过其强大的抗氧化、抗炎和抗凋亡特性，改善了Zucker糖尿病脂肪大鼠(由Fa基因突变而成的隐性基因fa所致的自发性肥胖大鼠)的睾丸损伤[88]。此外，花园水芹籽油对糖尿病小鼠的睾丸氧化损伤及NF-kB介导的炎症有显著改善作用[89]。红花籽油则通过调节与类固醇生成、炎症